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雄性動(dòng)物睪丸的主要任務(wù)是產(chǎn)生精子。精子發(fā)生過(guò)程包括精原細(xì)胞自我更新、精母細(xì)胞減數(shù)分裂和精子變形等高度保守的機(jī)制，且在物種間高度保守。同時(shí)，每個(gè)物種的精子發(fā)生具有一定的特異性，以適應(yīng)該物種獨(dú)特的生存與繁殖需求。維持這些過(guò)程的分子機(jī)制涉及一些關(guān)鍵保守基因，而這些核心基因表達(dá)程序確保配子的正常形成。為剖析精子發(fā)生如何在強(qiáng)大選擇壓力下保持穩(wěn)定，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員郭靖濤與美國(guó)芝加哥大學(xué)教授徐宇君合作，探討了精子發(fā)生的核心遺傳基礎(chǔ)，解析了這一保守過(guò)程的調(diào)控程序。相關(guān)研究成果以Cross-Species Comparative Single-Cell Transcriptomics Highlights the Molecular Evolution and Genetic Basis of Male Infertility為題，發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上。科研人員以人、小鼠、果蠅三個(gè)基因組注釋相對(duì)完善的遠(yuǎn)距離物種為研究對(duì)象，揭示了與精子發(fā)生相關(guān)的保守基因和關(guān)鍵分子程序，建立了精子發(fā)生的核心遺傳基礎(chǔ)，對(duì)精子表型進(jìn)化和男性不育的內(nèi)在機(jī)制提出了見(jiàn)解。該研究通過(guò)比較已發(fā)表的人、小鼠和黑腹果蠅的睪丸單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)集，基于各物種的標(biāo)記基因，比較了各個(gè)生殖細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式，識(shí)別出在3個(gè)物種精子發(fā)生過(guò)程中動(dòng)態(tài)表達(dá)的1277個(gè)保守基因。這些基因在精子發(fā)生早期的表達(dá)處于峰值，并隨著細(xì)胞分化為精子逐漸下降，與精子變形階段的快速進(jìn)化現(xiàn)象相符。進(jìn)一步，研究分析這些保守基因的富集情況發(fā)現(xiàn)，睪丸的分子保守性由與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、減數(shù)分裂、能量代謝相關(guān)的分子模塊維持。與人類精子發(fā)生障礙相關(guān)基因聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，部分基因與該研究識(shí)別的核心基因重疊，表明核心基因在男性不育中具有參考意義。例如，DAZL基因與男性不育相關(guān)，在不同物種中的保守功能已被證實(shí)。同時(shí)，研究通過(guò)與1,011名男性的精子發(fā)生障礙遺傳變異進(jìn)行比較，驗(yàn)證了17個(gè)核心基因在男性無(wú)精癥診斷中的潛在重要作用，為不育篩查提供了具有價(jià)值的候選基因。為進(jìn)一步挖掘影響生殖細(xì)胞發(fā)育的潛在基因，研究利用CRISPR/Cas9技術(shù)在果蠅模型中進(jìn)行大規(guī)模敲除驗(yàn)證，鑒定了新的精子發(fā)生障礙風(fēng)險(xiǎn)基因，確認(rèn)了3個(gè)基因在精子發(fā)生中的關(guān)鍵作用和機(jī)制，揭示了精子中心粒形成和類固醇/脂質(zhì)代謝過(guò)程的表達(dá)和功能層面的保守性，為男性不育的遺傳學(xué)診斷提供了數(shù)據(jù)支持。該研究利用深度學(xué)習(xí)算法“女?huà)z”探討了轉(zhuǎn)錄因子（TFs）如何通過(guò)物種特異性DNA序列調(diào)控精子發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，“女?huà)z”模型預(yù)測(cè)的序列基序在精子發(fā)生過(guò)程中表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化，與已知的精子發(fā)生相關(guān)TFs高度一致。通過(guò)與單細(xì)胞ATAC-seq數(shù)據(jù)對(duì)比，研究驗(yàn)證了這些基序的可靠性，揭示了跨物種比較中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的保守性與差異性。這為剖析精子發(fā)生過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控提供了新視角。這一研究提出了將比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)、進(jìn)化生物學(xué)和深度學(xué)習(xí)結(jié)合，并利用果蠅作為模式生物進(jìn)行大規(guī)模候選基因驗(yàn)證的新研究模式。該模式發(fā)揮了計(jì)算分析的高效性與果蠅繁殖周期短的優(yōu)勢(shì)，展示了整體框架的優(yōu)越性和實(shí)用性。同時(shí)，這一范式為其他發(fā)育過(guò)程的系統(tǒng)研究提供了技術(shù)參考。論文鏈接研究新范式揭示男性不育的核心遺傳基礎(chǔ)