——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國(guó)科學(xué)院辦院方針
語(yǔ)音播報(bào)
表觀遺傳修飾異常是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。其中,啟動(dòng)子區(qū)DNA過(guò)度甲基化和組蛋白乙?;笔г诎┌Y中廣泛存在,是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)錄失調(diào)和異常譜系分化的因素之一。目前,已有多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)和組蛋白去乙?;福℉DACs)抑制劑獲批用于血液系統(tǒng)腫瘤治療。然而,這些藥物的代謝穩(wěn)定性差、治療窗口窄、實(shí)體瘤治療效果不足,因此,臨床治療亟需發(fā)現(xiàn)新型表觀遺傳藥物或探索聯(lián)用方案。
近日,中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員孔祥謙與山東大學(xué)藥學(xué)院副教授侯旭奔合作,在《藥理化學(xué)雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)上,發(fā)表了題為Development of a First-in-Class DNMT1/HDAC Inhibitor with Improved Therapeutic Potential and Potentiated Antitumor Immunity的論文。該研究報(bào)道了一系列新型、高效的DNMT1/HDAC雙效抑制劑。
該團(tuán)隊(duì)通過(guò)融合DNMT1和HDAC抑制劑的關(guān)鍵藥效基團(tuán),獲得了一系列DNMT1/HDAC雙效抑制劑。其中,化合物(R)-23a在體外和細(xì)胞中對(duì)DNMT1和Class-I HDAC表現(xiàn)出有效的“在靶”抑制活性,從而逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性DNA高甲基化和組蛋白低乙酰化。與DNMT1或HDAC單靶點(diǎn)抑制劑相比,化合物(R)-23a引起更顯著的轉(zhuǎn)錄組變化,包括激活多個(gè)表觀遺傳沉默的抑癌基因和下調(diào)關(guān)鍵致癌基因。在抗腫瘤活性和安全性方面,DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a可直接殺傷腫瘤細(xì)胞,或重編程腫瘤免疫微環(huán)境,并誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤的消退。同時(shí),該抑制劑的抗腫瘤活性和安全性優(yōu)于單一靶點(diǎn)藥物聯(lián)用。
這一新型DNMT1/HDAC雙效抑制劑能夠有效逆轉(zhuǎn)表觀遺傳修飾異常,發(fā)揮抗實(shí)體瘤活性,為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)工作以及基于異常譜系重塑的腫瘤治療新策略提供藥物先導(dǎo)化合物。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目、山東省泰山學(xué)者攀登計(jì)劃、廣東省珠江人才計(jì)劃等的支持。
DNMT1/HDAC雙效抑制劑(R)-23a設(shè)計(jì)策略及活性數(shù)據(jù)
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