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食品發(fā)酵是人類歷史上最古老的利用微生物進(jìn)行生產(chǎn)實(shí)踐的行為。不同人群文化對食品發(fā)酵有不同的偏好。生業(yè)模式的轉(zhuǎn)變、農(nóng)業(yè)發(fā)展與發(fā)酵技術(shù)的演變相關(guān)。發(fā)酵奶制品可能是最早出現(xiàn)的發(fā)酵食品。盡管人類食用發(fā)酵奶制品的歷史悠久，但目前關(guān)于人類歷史上發(fā)酵微生物的應(yīng)用和技術(shù)交流歷史以及發(fā)酵微生物本身的演化過程，特別是發(fā)酵微生物在長時間馴化條件下功能性基因的演變知之甚少。對此，針對古代發(fā)酵奶制品展開系統(tǒng)的古微生物基因組研究，成為探究這些問題的關(guān)鍵手段。

9月25日，中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院大學(xué)人文學(xué)院教授楊益民以及新疆文物考古研究所、新疆大學(xué)、國家文物局考古研究中心、北京大學(xué)第三醫(yī)院等的科研人員，在《細(xì)胞》（Cell）上在線發(fā)表了針對新疆小河墓地出土“最古老奶酪”的系統(tǒng)性古微生物基因組研究成果（Bronze Age cheese reveals human-Lactobacillus interactions over evolutionary history）。這一成果被遴選為《細(xì)胞》重點(diǎn)推薦論文，是目前國際首個古代奶制品遺存宏基因組研究。

付巧妹團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)11年探索和研究，自主設(shè)計乳酸菌全基因組位點(diǎn)探針，將開菲爾奶酪樣品中的乳酸菌DNA從0.43%-0.55%富集提升至64%-80%，使得第一例古代全基因組研究成為可能。該研究從距今約3,500年的3例古老奶酪樣本中提取出26x高質(zhì)量的古代開菲爾中的乳酸菌基因組，發(fā)現(xiàn)其形成不同于歐洲菌株的分支，揭示開菲爾乳酸菌的另一獨(dú)立的、東亞內(nèi)陸傳播路線；通過探討開菲爾乳酸菌適應(yīng)性演化歷程，厘清新疆塔里木盆地古人群的生活方式、技術(shù)文化的交流和發(fā)展以及在進(jìn)化時間尺度上開菲爾乳酸菌與人群協(xié)同演化、互利共生的分子機(jī)制。

新疆小河墓地出土的奶酪樣本是迄今發(fā)現(xiàn)的最早的奶酪制品，并通過古蛋白質(zhì)組學(xué)被鑒定為開菲爾奶酪。該樣本來源于開菲爾酸奶，由開菲爾粒在奶中發(fā)酵而成。進(jìn)一步，研究通過重建該樣本發(fā)酵微生物群落確證，這一奶酪制品由開菲爾乳酸菌發(fā)酵生產(chǎn)，且用于制作開菲爾奶酪的產(chǎn)奶山羊來自新石器時代后廣泛分布在歐亞大陸的一個支系，而非東亞內(nèi)陸地區(qū)同時期分布的馴化山羊。這表明新疆塔里木盆地古人群對開菲爾的開發(fā)可能和這一時期與歐亞草原人群的交流相關(guān)。

奶制品發(fā)酵技術(shù)的傳播在較大程度上伴隨著人類的遷徙和互動。這一過程推動了在發(fā)酵作用中發(fā)揮重要作用的乳酸菌的演化。該研究通過對新疆古代開菲爾乳酸菌的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系分析，揭示了開菲爾乳酸菌新的傳播路線。研究發(fā)現(xiàn)了用于發(fā)酵的開菲爾乳酸菌的兩個重要支系。一個支系主要包括來自歐洲（德國）、亞洲沿海和島嶼地區(qū)（廣東、臺灣島、日本和新加坡）的菌株。該支系符合從高加索擴(kuò)散到歐洲、亞洲和東南亞沿海地區(qū)的擴(kuò)散路線。另一支系主要包括分布在東亞內(nèi)陸地區(qū)（包括西藏）的菌株。新疆塔里木盆地古人群用于發(fā)酵開菲爾酸奶的菌株便來自這一支系且處在基部位置。這表明存在另一條通過技術(shù)文化交流將開菲爾酸奶制作工藝從新疆地區(qū)傳播至東亞內(nèi)陸的傳播路線。

開菲爾乳酸菌兩個支系的分化可能是其共同祖先最初被馴化后在不同人群的傳播所致，代表不同古人群在應(yīng)用和馴化發(fā)酵微生物過程中發(fā)生了不同路線的遷徙與交流。

古人群通過食用發(fā)酵奶制品攝入大量發(fā)酵微生物，而這些有益的共生微生物伴隨著環(huán)境壓力、人類活動、技術(shù)文化的變遷，以及通過長時間與人類體內(nèi)其他腸道微生物群落的相互作用，共生微生物的基因組發(fā)生了相應(yīng)的演變，開菲爾乳酸菌的演化亦是如此。通過對青銅時代和現(xiàn)代開菲爾乳酸菌基因組的比較分析，科研人員探究了過去數(shù)千年里開菲爾乳酸菌的適應(yīng)性演化特點(diǎn)，揭示了古人群與該共生微生物的協(xié)同演化歷史。

廣泛的水平基因轉(zhuǎn)移是乳酸菌適應(yīng)性演化的主要機(jī)制之一。研究通過比較新疆3,500年前的開菲爾乳酸菌和現(xiàn)代開菲爾乳酸菌菌株的功能性基因，發(fā)現(xiàn)開菲爾乳酸菌的演化主要體現(xiàn)在如下三個方面。一是對環(huán)境壓力的適應(yīng)性。相比于青銅時代的開菲爾乳酸菌，現(xiàn)代開菲爾乳酸菌菌株出現(xiàn)了可能參與耐藥機(jī)制的基因簇。二是細(xì)菌基因組防御機(jī)制的增強(qiáng)。現(xiàn)代開菲爾乳酸菌出現(xiàn)與細(xì)菌自身免疫相關(guān)的R-M系統(tǒng)和toxin-antitoxin系統(tǒng)等基因簇，而這些基因簇能夠?qū)雇庠碊NA入侵，從而維持基因組的穩(wěn)定性。三是對人類腸道環(huán)境的適應(yīng)?，F(xiàn)代開菲爾乳酸菌菌株出現(xiàn)了與細(xì)胞壁表面結(jié)構(gòu)及潛在的與宿主發(fā)生相互作用的基因簇，而這些基因簇的出現(xiàn)可能與其自身和人類的長期互動有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，人類長時間的應(yīng)用和馴化可能影響了開菲爾乳酸菌的演化。相比于新疆地區(qū)青銅時代的開菲爾乳酸菌，西藏地區(qū)的現(xiàn)代開菲爾乳酸菌菌株出現(xiàn)了兩個與減輕腸道炎癥反應(yīng)相關(guān)的水平轉(zhuǎn)移的基因簇。這些基因簇利于乳桿菌在人類腸道中生存并能夠促進(jìn)腸道功能?？紤]到開菲爾酸奶的制作是通過開菲爾粒進(jìn)行，而古人群在貿(mào)易交流中能夠很方便地交易開菲爾粒，那么這些基因簇的出現(xiàn)可能與當(dāng)時人群對攜帶不同支系開菲爾乳酸菌的開菲爾粒的偏好有關(guān)。由此來看，開菲爾乳酸菌這樣長時間被人類馴化利用的菌株，其基因組演化除了菌株本身的適應(yīng)性演化外，也是人類長時間對微生物偏好性馴化的結(jié)果。

微生物與人類的相互作用貫穿了人類數(shù)百萬年的演化歷史。數(shù)以億計的微生物與人類共生，參與人類體內(nèi)營養(yǎng)的合成與毒素的分解，在人類健康及其與環(huán)境的高度互動中扮演了重要角色。該研究以與人類活動和生業(yè)模式相關(guān)的共生微生物為突破口，利用古分子證據(jù)揭開了過去人群對微生物的應(yīng)用馴化和傳播交流歷史，從分子機(jī)制層面闡釋了相關(guān)菌株的引入、傳播和演變歷程，為探索相關(guān)人群技術(shù)文化的交流和發(fā)展以及與環(huán)境高度動態(tài)的相互作用提供了全新思路和獨(dú)特維度。

國際上相關(guān)領(lǐng)域的專家評價道，“這是領(lǐng)域里罕見的挖掘全新數(shù)據(jù)的古DNA研究”，“這一首例來自考古樣本的共生微生物基因組意義重大，為歐亞草原中部人群的遷徙交流與微生物馴化歷史帶來了新認(rèn)識”。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。

論文鏈接

開菲爾乳酸菌的傳播路線和演化歷史

新疆小河墓地平面圖、出土樣本及奶酪樣本中的微生物組成

古代開菲爾乳酸菌和現(xiàn)代開菲爾乳酸菌的功能性基因分布和水平基因轉(zhuǎn)移