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在阿爾茲海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的病理?xiàng)l件下，致病淀粉樣蛋白如Tau和α-syn通過(guò)液-固相變聚集形成病理淀粉樣纖維聚集體。致病淀粉樣蛋白是相關(guān)疾病的核心病理標(biāo)志及重要的診斷和治療靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)多種生物活性分子對(duì)病理蛋白聚集具有動(dòng)態(tài)調(diào)控作用，在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。當(dāng)前，鮮有關(guān)于生物體中執(zhí)行生物學(xué)功能的另一類重要的生物分子-糖類分子是否以及如何調(diào)控蛋白病理性聚集的研究。

近期，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉聰課題組與俞飚課題組，針對(duì)聚糖分子如何調(diào)控病理蛋白聚集這一科學(xué)問(wèn)題，在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）上發(fā)表了題為Time-course remodeling and pathology intervention of α-synuclein amyloid fibril by heparin and heparin-like oligosaccharides的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了肝素多糖能夠結(jié)合帕金森病致病蛋白α-syn的病理纖維聚集體并動(dòng)態(tài)重塑其纖維結(jié)構(gòu)的現(xiàn)象，進(jìn)而闡釋了其在疾病中的作用。進(jìn)一步，該研究通過(guò)高通量篩選獲得具有競(jìng)爭(zhēng)肝素多糖結(jié)合α-syn纖維以及抑制α-syn病理聚集及神經(jīng)元毒性的寡糖分子。這一成果開(kāi)辟了運(yùn)用寡糖活性分子調(diào)控病理蛋白聚集及病理毒性的新方向，為靶向蛋白病理聚集的神經(jīng)退行性疾病藥物設(shè)計(jì)提供了新分子和新思路。

成熟的病理蛋白纖維聚集體存在大量分子間氫鍵和疏水相互作用，被認(rèn)為具有超穩(wěn)定的剛性結(jié)構(gòu)。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，將成熟的α-syn纖維聚集體與肝素多糖孵育后，纖維的結(jié)構(gòu)隨時(shí)間推移而發(fā)生演變。α-syn分子沿纖維軸的排列逐漸發(fā)生演變，隨著肝素多糖的孵育時(shí)間延長(zhǎng)，α-syn纖維的螺旋逐漸被壓縮，相鄰兩層α-syn單體之間的扭轉(zhuǎn)角逐漸增大。構(gòu)成纖維的每一層α-syn單體在結(jié)合肝素多糖后亦發(fā)生局部的構(gòu)象變化，如無(wú)序的N端片段變得有序，局部氨基酸殘基發(fā)生翻轉(zhuǎn)。這表明肝素多糖具有重塑淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的能力。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，肝素多糖能夠與成熟的Tau纖維結(jié)合，并引發(fā)纖維螺旋的壓縮。因此，肝素多糖具有重塑多種不同病理聚集體的能力，并可能通過(guò)識(shí)別與重塑蛋白病理聚集體來(lái)調(diào)控其與細(xì)胞膜的結(jié)合、內(nèi)吞及胞內(nèi)病理性擴(kuò)增。

進(jìn)一步，科研人員試圖尋找能夠阻斷肝素多糖與α-syn纖維結(jié)合的糖類分子。研究通過(guò)化學(xué)合成，建立了肝素類寡糖庫(kù)，并通過(guò)高通量競(jìng)爭(zhēng)篩選實(shí)驗(yàn)，在寡糖庫(kù)中獲得了兩種能夠競(jìng)爭(zhēng)肝素多糖的寡糖活性分子。寡糖-α-syn纖維識(shí)別機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，糖單元上的硫酸化修飾模式和糖單元的數(shù)目決定其與纖維聚集體的結(jié)合能力。更重要的是，研究篩選獲得的肝素類寡糖活性分子能夠抑制病理纖維聚集體的形成，并阻斷其與神經(jīng)元細(xì)胞膜的結(jié)合及在神經(jīng)元細(xì)胞間的病理性傳播。因此，寡糖活性分子具備作為抑制病理性α-syn聚集毒性的先導(dǎo)藥物分子研發(fā)的潛力。

上述研究綜合運(yùn)用化學(xué)生物學(xué)、生物物理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)了肝素多糖對(duì)病理性淀粉樣蛋白聚集的時(shí)序重塑能力，揭示了成熟的病理纖維聚集體可在與活性多糖分子的相互作用過(guò)程中發(fā)生結(jié)構(gòu)演化進(jìn)而改變其病理活性，報(bào)道了寡糖分子在調(diào)控病理聚集體的形成以及毒性中的作用。這一成果為基于寡糖活性分子的神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)提供了全新思路。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的支持。

論文鏈接

肝素多糖對(duì)成熟α-syn纖維的時(shí)序重塑