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10月2日，中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部免疫應答與免疫治療重點實驗室周榮斌、江維、王夏瓊團隊，在《自然-免疫學》（Nature?Immunology）上在線發(fā)表了題為GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity的研究論文。該研究報道了腫瘤來源的脂質(zhì)代謝物溶血磷脂酰絲氨酸（LysoPS）可通過其受體GPR34抑制ILC1s的抗腫瘤活性，而拮抗GPR34受體可以誘導強效的ILC1s介導的抗腫瘤免疫從而抑制肝癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤生長。

近年來，以PD1抗體為代表的腫瘤免疫治療研究取得了進展并改變了腫瘤的治療模式，但響應率不高，尤其對肝癌、結(jié)直腸癌等效果不佳。因此，亟需發(fā)展新的腫瘤免疫治療策略和靶點。自然殺傷細胞（NK）在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，具有應答快、抑瘤譜廣、通用性好、毒性小等特點。然而，由于腫瘤局部獨特的微環(huán)境，常規(guī)NK細胞（cNK）存在進入腫瘤組織難、進入后功能被抑制等問題。除cNK外，肝臟、腸道等組織存在大量的1型固有樣淋巴細胞（ILC1s，又稱組織駐留NK細胞）。研究發(fā)現(xiàn)，ILC1s同時具有促腫瘤和抗腫瘤的活性，但ILC1s與cNK細胞在表型上具有較大的相似性，且缺乏靶向ILC1s的干預手段。因此，ILC1s在腫瘤免疫中的功能尚不明確。

該研究通過構(gòu)建tdTomato-GPR34報告鼠發(fā)現(xiàn)，GPR34在ILC1s上高表達而在cNK細胞上不表達，提示GPR34可以作為新的區(qū)分ILC1s和cNK的標志物。同時，研究通過多種不同的皮下瘤和結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的原位瘤模型發(fā)現(xiàn)，GPR34全身基因缺陷或ILC1s條件缺陷均能夠增加腫瘤中ILC1s的比例、數(shù)目和抗腫瘤活性，并抑制腫瘤生長，表明GPR34通過抑制ILC1s的抗腫瘤活性來促進腫瘤生長。

進一步，該研究探討了GPR34調(diào)控ILC1s介導的抗腫瘤免疫的機制。質(zhì)譜檢測顯示，GPR34配體LysoPS在腫瘤間質(zhì)液積累。體外實驗表明，LysoPS以GPR34依賴的方式通過cAMP-PKA-CREB途徑抑制ILC1s的活化。研究發(fā)現(xiàn)，敲低腫瘤細胞上LysoPS合成酶ABHD16A的表達，可以降低腫瘤間質(zhì)液中LysoPS的水平并抑制腫瘤的生長。同時，抑制腫瘤中LysoPS的產(chǎn)生可增加腫瘤中ILC1s的數(shù)量、比例及抗腫瘤活性。這表明，腫瘤來源的LysoPS通過GPR34抑制ILC1s介導的腫瘤免疫從而促進腫瘤生長。

研究顯示，無論是在皮下腫瘤模型還是在肝轉(zhuǎn)移模型中，利用抑制劑阻斷GPR34均可抑制腫瘤生長，且GPR34抑制劑與抗TIGIT抗體聯(lián)合使用可以提高腫瘤治療的效率。

同時，科研人員剖析LysoPS-GPR34-ILC1s通路在人類癌癥中的臨床相關性發(fā)現(xiàn)，GPR34mRNA在結(jié)腸腺癌、頭頸癌或肝細胞癌患者腫瘤組織中的ILC1樣細胞上高表達而在cNK細胞上表達較低，且ABHD16A和GPR34的表達與癌癥患者ILC1s的抗腫瘤活性呈負相關性。

該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的脂質(zhì)代謝物LysoPS可通過其受體GPR34抑制ILC1s的抗腫瘤活性，而拮抗GPR34可增強ILC1s的抗腫瘤活性并抑制腫瘤生長。該研究證明靶向ILC1s可以誘導抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長，提示對實體腫瘤靶向組織駐留的免疫細胞或成為潛在策略。同時，該研究發(fā)現(xiàn)了危險信號感應受體GPR34是新的代謝免疫檢查點。

研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術(shù)部、中國科學院的支持。

論文鏈接

中國科大發(fā)現(xiàn)靶向組織駐留自然殺傷細胞的腫瘤免疫治療新策略