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裂谷熱病毒是蚊媒傳播的致病性人畜共患病毒，對(duì)牛、羊等多種家畜可造成致死性的感染。裂谷熱病毒感染人體后可引起腦炎和出血熱等臨床癥狀，且重癥感染者具有較高的病死率。由于缺乏有效的抗病毒藥物和人用疫苗以及具有大流行的潛在風(fēng)險(xiǎn)，裂谷熱病毒被世界衛(wèi)生組織持續(xù)列為亟待開展研究的病原體。然而，裂谷熱病毒感染致病的關(guān)鍵機(jī)制尚不清楚，阻礙了針對(duì)裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)工作。10月3日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所研究員彭珂和曹晟團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表了題為Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機(jī)制，為裂谷熱病毒抗病毒藥物研發(fā)工作提供了新思路。為探討裂谷熱病毒感染致病的機(jī)理，該團(tuán)隊(duì)針對(duì)裂谷熱病毒的關(guān)鍵毒力因子非結(jié)構(gòu)蛋白NSs開展了研究。研究發(fā)現(xiàn)，NSs蛋白通過組裝形成纖維狀結(jié)構(gòu)挾持了宿主E3泛素連接酶組分FBXO3，重塑形成了纖維狀的FBXO3-NSs泛素連接酶。同時(shí)，NSs通過對(duì)接宿主轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH（TFIIH）的亞基，由纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶引起了TFIIH復(fù)合體多亞基的泛素化修飾及蛋白酶體途徑降解，引發(fā)了宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄抑制。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，NSs誘發(fā)的TFIIH復(fù)合物降解系統(tǒng)性抑制了抗病毒IFN-I干擾素通路相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)了病毒復(fù)制。動(dòng)物模型感染實(shí)驗(yàn)證明，病毒重塑形成的纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶介導(dǎo)的宿主蛋白靶向降解對(duì)病毒感染引起的多臟器損傷及致病性極為重要，而破壞纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶的形成可使得裂谷熱病毒感染致死率降低90%以上。上述研究揭示了病毒非結(jié)構(gòu)蛋白以“以子之矛攻子之盾”的方式，挾持宿主E3泛素連接酶，通過重塑E3泛素連接酶的修飾譜降解調(diào)控宿主抗病毒免疫的關(guān)鍵蛋白，從而系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的感染致病的新機(jī)制。這一成果為以病毒非結(jié)構(gòu)蛋白作為抗病毒藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。論文鏈接武漢病毒所揭示病毒重塑宿主泛素連接酶促進(jìn)病毒感染致病新機(jī)制