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9月19日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月課題組在《細(xì)胞-基因組學(xué)》（Cell Genomics）上，發(fā)表了題為Identifying compound-protein interactions with knowledge graph embedding of perturbation transcriptomics的研究論文。該研究提出了基于知識(shí)圖譜的計(jì)算模型PertKGE。這一模型以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的形式在微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中解耦出化合物-蛋白質(zhì)相互作用?；衔锖偷鞍踪|(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)中兩個(gè)基本實(shí)體，而關(guān)于二者相互作用的建模是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。目前，尚無(wú)通用的計(jì)算方法來(lái)預(yù)測(cè)和解釋所有的化合物-蛋白質(zhì)相互作用，但科研人員可以利用不同的生物數(shù)據(jù)并從多種研究視角構(gòu)建化合物-蛋白質(zhì)相互作圖譜。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，微擾轉(zhuǎn)錄組學(xué)連接了藥物發(fā)現(xiàn)中最重要的實(shí)體（化合物）和組學(xué)數(shù)據(jù)，提供了化合物微擾受試體后產(chǎn)生的直觀微擾結(jié)果，為解耦化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）提供了新視角。然而，由于生物數(shù)據(jù)的噪聲、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及轉(zhuǎn)錄組表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化等原因，CPI通常不會(huì)直接反應(yīng)在差異表達(dá)基因上，這為微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析帶來(lái)了挑戰(zhàn)。該研究提出了基于知識(shí)圖譜的PertKGE模型。PertKGE模型受啟發(fā)于微擾組學(xué)分析中的因果推斷模型以及知識(shí)圖譜在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，從因果視角來(lái)構(gòu)建新型的生物知識(shí)圖譜，包含原因部分（化合物與受試體中的特定靶標(biāo)發(fā)生CPI）、過(guò)程部分（生物系統(tǒng)中多層級(jí)的調(diào)控事件對(duì)CPI信號(hào)進(jìn)行放大）、結(jié)果部分（微擾結(jié)果以差異表達(dá)基因的形式被觀測(cè)）。在此基礎(chǔ)上，研究結(jié)合知識(shí)圖譜嵌入技術(shù)來(lái)建模因果鏈接，以達(dá)到從差異表達(dá)基因中解耦CPI的目的。廣泛的計(jì)算實(shí)驗(yàn)表明，PertKGE在化合物冷啟動(dòng)和靶標(biāo)冷啟動(dòng)場(chǎng)景中均取得了優(yōu)異的CPI預(yù)測(cè)性能，同時(shí)，PertKGE通過(guò)因果策略引入的多級(jí)調(diào)控事件緩解了CPI數(shù)據(jù)集中代表性偏差對(duì)模型學(xué)習(xí)的影響，從而提高了預(yù)測(cè)的可靠性。進(jìn)一步，該研究將PertKGE整合到基于表型和基于靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)流程，發(fā)現(xiàn)了TNKS抑制劑K-756的新靶標(biāo)ENPP1，為獨(dú)特的抗腫瘤免疫效應(yīng)提供了分子層面的機(jī)制解釋。研究以10.8%的高命中率為治療結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型靶標(biāo)ALDH1B1篩選到5個(gè)具有全新骨架的苗頭化合物。該團(tuán)隊(duì)將CPI預(yù)測(cè)任務(wù)對(duì)應(yīng)到藥物發(fā)現(xiàn)的真實(shí)場(chǎng)景中，從計(jì)算模擬和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證兩方面證明了PertKGE在藥物發(fā)現(xiàn)流程中的作用，為CPI圖譜的構(gòu)建和推理提供了全新策略。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)與交叉前沿科研先導(dǎo)專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員項(xiàng)目、上海藥物所與上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究項(xiàng)目、中國(guó)科協(xié)青年托舉人才工程及上海市科技重大專項(xiàng)的資助，并獲得國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施規(guī)模化蛋白質(zhì)制備系統(tǒng)的技術(shù)支持。論文鏈接PertKGE工作流