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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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研究揭示蛋白質(zhì)巰基亞硝基化修飾在抗病毒天然免疫中的作用

2021-11-08 生物物理研究所

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語音播報(bào)

　　近日，Redox Biology發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛團(tuán)隊(duì)與生物物理研究所陳暢團(tuán)隊(duì)合作完成的研究論文（GSNOR facilitates antiviral innate immunity by restricting TBK1 cysteine S-nitrosation）。研究發(fā)現(xiàn)，亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）可抑制TBK1蛋白亞硝基化，提高TBK1磷酸激酶活性，進(jìn)而促進(jìn)干擾素（interferon，IFN）表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)，抑制病毒感染。

　　天然免疫是機(jī)體抵御病毒感染的第一道防線。宿主細(xì)胞利用模式識(shí)別受體識(shí)別病毒入侵，通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活I(lǐng)FN表達(dá)，進(jìn)而抑制病毒感染。在細(xì)胞質(zhì)中，分別由RIG-I樣受體和cGAS識(shí)別RNA和DNA病毒，RIG-I樣受體通過接頭分子MAVS向下游傳遞信號(hào)，而cGAS通過STING向下游傳遞信號(hào)。MAVS和STING都招募TBK1，TBK1可以磷酸化IRF3，進(jìn)而誘導(dǎo)IFN表達(dá)。機(jī)體精確調(diào)控天然免疫信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，實(shí)現(xiàn)自身穩(wěn)態(tài)維持。常見的調(diào)控是對抗病毒蛋白翻譯后修飾的調(diào)控，如磷酸化和泛素化修飾等。蛋白質(zhì)巰基亞硝基化（S-nitrosation）是一種基于氧化還原的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，可利用改變蛋白構(gòu)象、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位和生物化學(xué)活性等方式，調(diào)節(jié)多種生理和病理過程。GSNOR是一種進(jìn)化上高度保守的亞硝基化谷胱甘肽（GSNO）的還原酶，通過代謝GSNO進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)巰基亞硝基化。

　　科研團(tuán)隊(duì)剖析了GSNOR調(diào)控的蛋白質(zhì)巰基亞硝基化在抗病毒先天免疫過程中的作用。研究顯示，在小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞和RAW264.7巨噬細(xì)胞中敲除GSNOR，可顯著地抑制IFN表達(dá)，促進(jìn)DNA病毒（I型單純皰疹病毒herpes simplex virus type 1，HSV-1）和RNA病毒（水泡性口炎病毒vesicular stomatitis virus，VSV）的復(fù)制。與該發(fā)現(xiàn)對應(yīng)，GSNOR敲除和GSNOR酶活抑制劑N6022預(yù)處理小鼠對HSV-1更加易感，感染后致死率增加。后續(xù)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GSNOR缺失增強(qiáng)了細(xì)胞中TBK1蛋白在Cys423位點(diǎn)的S-亞硝基化水平，抑制了TBK1激酶的活性，進(jìn)而抑制抗病毒天然免疫效應(yīng)。該研究闡釋了GSONR在抗病毒天然免疫反應(yīng)中的作用和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)巰基亞硝基化修飾參與先天免疫，為抗病毒藥物的開發(fā)提供了新的思路與靶點(diǎn)。

　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、中科院與云南省等的資助。

　　論文鏈接

GSNOR通過抑制TBK1半胱氨酸S-亞硝化促進(jìn)抗病毒天然免疫

　　近日，Redox Biology發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所姚永剛團(tuán)隊(duì)與生物物理研究所陳暢團(tuán)隊(duì)合作完成的研究論文（GSNOR facilitates antiviral innate immunity by restricting TBK1 cysteine S-nitrosation）。研究發(fā)現(xiàn)，亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）可抑制TBK1蛋白亞硝基化，提高TBK1磷酸激酶活性，進(jìn)而促進(jìn)干擾素（interferon，IFN）表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)，抑制病毒感染。
　　天然免疫是機(jī)體抵御病毒感染的第一道防線。宿主細(xì)胞利用模式識(shí)別受體識(shí)別病毒入侵，通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活I(lǐng)FN表達(dá)，進(jìn)而抑制病毒感染。在細(xì)胞質(zhì)中，分別由RIG-I樣受體和cGAS識(shí)別RNA和DNA病毒，RIG-I樣受體通過接頭分子MAVS向下游傳遞信號(hào)，而cGAS通過STING向下游傳遞信號(hào)。MAVS和STING都招募TBK1，TBK1可以磷酸化IRF3，進(jìn)而誘導(dǎo)IFN表達(dá)。機(jī)體精確調(diào)控天然免疫信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，實(shí)現(xiàn)自身穩(wěn)態(tài)維持。常見的調(diào)控是對抗病毒蛋白翻譯后修飾的調(diào)控，如磷酸化和泛素化修飾等。蛋白質(zhì)巰基亞硝基化（S-nitrosation）是一種基于氧化還原的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，可利用改變蛋白構(gòu)象、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位和生物化學(xué)活性等方式，調(diào)節(jié)多種生理和病理過程。GSNOR是一種進(jìn)化上高度保守的亞硝基化谷胱甘肽（GSNO）的還原酶，通過代謝GSNO進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)巰基亞硝基化。
　　科研團(tuán)隊(duì)剖析了GSNOR調(diào)控的蛋白質(zhì)巰基亞硝基化在抗病毒先天免疫過程中的作用。研究顯示，在小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞和RAW264.7巨噬細(xì)胞中敲除GSNOR，可顯著地抑制IFN表達(dá)，促進(jìn)DNA病毒（I型單純皰疹病毒herpes simplex virus type 1，HSV-1）和RNA病毒（水泡性口炎病毒vesicular stomatitis virus，VSV）的復(fù)制。與該發(fā)現(xiàn)對應(yīng)，GSNOR敲除和GSNOR酶活抑制劑N6022預(yù)處理小鼠對HSV-1更加易感，感染后致死率增加。后續(xù)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，GSNOR缺失增強(qiáng)了細(xì)胞中TBK1蛋白在Cys423位點(diǎn)的S-亞硝基化水平，抑制了TBK1激酶的活性，進(jìn)而抑制抗病毒天然免疫效應(yīng)。該研究闡釋了GSONR在抗病毒天然免疫反應(yīng)中的作用和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)巰基亞硝基化修飾參與先天免疫，為抗病毒藥物的開發(fā)提供了新的思路與靶點(diǎn)。
　　研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、中科院與云南省等的資助。
　　論文鏈接
　　GSNOR通過抑制TBK1半胱氨酸S-亞硝化促進(jìn)抗病毒天然免疫
　　

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