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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

生物物理所揭示核小體抑制cGAS激活的調(diào)控機(jī)制

2020-10-16 生物物理研究所

【字體：大中小】

語(yǔ)音播報(bào)

　　10月13日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所章新政研究組與許瑞明研究組合作，在Cell Research上在線發(fā)表題為Structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cGAS activity的研究論文，解析人源cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示核小體競(jìng)爭(zhēng)性抑制cGAS酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，闡釋在細(xì)胞核內(nèi)或特定細(xì)胞周期中，cGAS不會(huì)通過結(jié)合自身dsDNA引起自身免疫系統(tǒng)攻擊的原因。

　　cGAS-STING信號(hào)通路是天然免疫系統(tǒng)的組成部分，在對(duì)抗外源病原體入侵、細(xì)胞損傷等過程中發(fā)揮重要作用。cGAS通過識(shí)別和結(jié)合胞質(zhì)中的外源dsDNA或細(xì)胞損傷產(chǎn)生的自身dsDNA，將底物GTP和ATP催化合成信使小分子cGAMP（cyclic GMP-AMP），cGAMP小分子能夠結(jié)合并活化STING蛋白，從而激活下游免疫信號(hào)通路，介導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，引發(fā)免疫應(yīng)答。然而，cGAS對(duì)DNA的識(shí)別沒有序列特異性，因此，cGAS如何避免被自身正常dsDNA激活是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。有研究認(rèn)為，cGAS僅存在于胞質(zhì)中，在特定細(xì)胞周期如有絲分裂中核膜破裂將有較多自身DNA被釋放出來；也有研究認(rèn)為，細(xì)胞核中有cGAS存在，且富集在染色質(zhì)區(qū)域。在上述兩種情況中，cGAS的酶活性均處于抑制狀態(tài)。近期有研究表明，核小體可與cGAS結(jié)合并抑制dsDNA介導(dǎo)的cGAS激活，而具體的作用機(jī)制尚不清楚。

　　基于此，研究團(tuán)隊(duì)開展合作，驗(yàn)證核小體可競(jìng)爭(zhēng)性與cGAS結(jié)合并抑制其酶活性，獲得兩種人源cGAS與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分別以1：1和2：2形式結(jié)合（如圖）。cGAS擁有三個(gè)dsDNA結(jié)合位點(diǎn)（site A/B/C），且三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)均對(duì)dsDNA介導(dǎo)的cGAS激活有重要作用。在人源cGAS-核小體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，研究發(fā)現(xiàn)cGAS以單體形式與核小體結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)site B與核小體H2A-H2B的酸性界面之間存在相互作用，結(jié)合位點(diǎn)site C中的堿性氨基酸殘基則可與相鄰核小體的DNA結(jié)合。由于空間位阻效應(yīng)，cGAS的結(jié)合位點(diǎn)site A雖然沒有直接參與和核小體之間的結(jié)合，但是這一區(qū)域亦不能被DNA靠近結(jié)合。因此，核小體與cGAS之間的相互作用阻擋cGAS與DNA間的識(shí)別與結(jié)合，破壞cGAS二聚化，從而將其“綁架”在非激活的單體狀態(tài)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)cGAS能夠與核小體結(jié)合形成更高級(jí)形式的寡聚體復(fù)合物，并獲得以4:3比例結(jié)合的cGAS-核小體復(fù)合物電子密度圖。該研究通過一系列體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)和酶活性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證核小體抑制cGAS激活的關(guān)鍵氨基酸殘基，以及介導(dǎo)高級(jí)形式復(fù)合物形成的相互作用區(qū)域。

　　生物物理所研究員章新政和許瑞明為論文共同通訊作者，章新政研究組副研究員曹端方、許瑞明研究組博士后韓曉楠和章新政研究組博士研究生范曉益為論文共同第一作者。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的支持。

　　論文鏈接

人源cGAS與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)示意圖

　　10月13日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所章新政研究組與許瑞明研究組合作，在Cell Research上在線發(fā)表題為Structural basis for nucleosome-mediated inhibition of cGAS activity的研究論文，解析人源cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示核小體競(jìng)爭(zhēng)性抑制cGAS酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，闡釋在細(xì)胞核內(nèi)或特定細(xì)胞周期中，cGAS不會(huì)通過結(jié)合自身dsDNA引起自身免疫系統(tǒng)攻擊的原因。
　　cGAS-STING信號(hào)通路是天然免疫系統(tǒng)的組成部分，在對(duì)抗外源病原體入侵、細(xì)胞損傷等過程中發(fā)揮重要作用。cGAS通過識(shí)別和結(jié)合胞質(zhì)中的外源dsDNA或細(xì)胞損傷產(chǎn)生的自身dsDNA，將底物GTP和ATP催化合成信使小分子cGAMP（cyclic GMP-AMP），cGAMP小分子能夠結(jié)合并活化STING蛋白，從而激活下游免疫信號(hào)通路，介導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，引發(fā)免疫應(yīng)答。然而，cGAS對(duì)DNA的識(shí)別沒有序列特異性，因此，cGAS如何避免被自身正常dsDNA激活是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。有研究認(rèn)為，cGAS僅存在于胞質(zhì)中，在特定細(xì)胞周期如有絲分裂中核膜破裂將有較多自身DNA被釋放出來；也有研究認(rèn)為，細(xì)胞核中有cGAS存在，且富集在染色質(zhì)區(qū)域。在上述兩種情況中，cGAS的酶活性均處于抑制狀態(tài)。近期有研究表明，核小體可與cGAS結(jié)合并抑制dsDNA介導(dǎo)的cGAS激活，而具體的作用機(jī)制尚不清楚。
　　基于此，研究團(tuán)隊(duì)開展合作，驗(yàn)證核小體可競(jìng)爭(zhēng)性與cGAS結(jié)合并抑制其酶活性，獲得兩種人源cGAS與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，分別以1：1和2：2形式結(jié)合（如圖）。cGAS擁有三個(gè)dsDNA結(jié)合位點(diǎn)（site A/B/C），且三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)均對(duì)dsDNA介導(dǎo)的cGAS激活有重要作用。在人源cGAS-核小體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，研究發(fā)現(xiàn)cGAS以單體形式與核小體結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)site B與核小體H2A-H2B的酸性界面之間存在相互作用，結(jié)合位點(diǎn)site C中的堿性氨基酸殘基則可與相鄰核小體的DNA結(jié)合。由于空間位阻效應(yīng)，cGAS的結(jié)合位點(diǎn)site A雖然沒有直接參與和核小體之間的結(jié)合，但是這一區(qū)域亦不能被DNA靠近結(jié)合。因此，核小體與cGAS之間的相互作用阻擋cGAS與DNA間的識(shí)別與結(jié)合，破壞cGAS二聚化，從而將其“綁架”在非激活的單體狀態(tài)。此外，該研究發(fā)現(xiàn)cGAS能夠與核小體結(jié)合形成更高級(jí)形式的寡聚體復(fù)合物，并獲得以4:3比例結(jié)合的cGAS-核小體復(fù)合物電子密度圖。該研究通過一系列體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)和酶活性實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證核小體抑制cGAS激活的關(guān)鍵氨基酸殘基，以及介導(dǎo)高級(jí)形式復(fù)合物形成的相互作用區(qū)域。
　　生物物理所研究員章新政和許瑞明為論文共同通訊作者，章新政研究組副研究員曹端方、許瑞明研究組博士后韓曉楠和章新政研究組博士研究生范曉益為論文共同第一作者。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的支持。
　　論文鏈接
　　人源cGAS與核小體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)示意圖
　　

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