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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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上海有機(jī)所等在sp3 C-H鍵精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化研究中取得進(jìn)展

2019-10-25 上海有機(jī)化學(xué)研究所

【字體：大中小】

語音播報(bào)

　　碳?xì)滏I活化是有機(jī)化學(xué)的圣杯，而基于碳?xì)滏I活化的有機(jī)分子精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化則是圣杯中的明珠，一直備受合成化學(xué)家的關(guān)注。自由基的氫原子轉(zhuǎn)移（Hydrogen atom transfer, HAT）策略是實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I官能團(tuán)化一種有效的途徑，得到廣泛的研究。然而，為了實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，有兩個(gè)非常關(guān)鍵的科學(xué)問題亟待解決：（1）如何實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子中碳?xì)滏I的自由基選擇性攫氫？以往研究是基于有機(jī)分子中具有顯著差異的碳?xì)?/font>鍵來進(jìn)行的，而結(jié)構(gòu)相似的碳?xì)滏I很難實(shí)現(xiàn)選擇性攫氫；（2）如何控制攫氫后的碳自由基的不對稱轉(zhuǎn)化？由于自由基的高活性，其不對稱轉(zhuǎn)化的控制非常困難；正是這兩個(gè)科學(xué)問題如兩座大山一般的存在，導(dǎo)致有機(jī)化合物碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化鮮見報(bào)道。只有突破上述兩個(gè)科學(xué)問題，才有望實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I的精準(zhǔn)官能團(tuán)化。

　　為了探索碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，劉國生課題組開展了研究。在2016年，他們與美國威斯康欣大學(xué)教授Stahl合作，首次提出了銅催化自由基接力的新概念，實(shí)現(xiàn)了芐位C-H鍵的不對稱氰化反應(yīng)，揭示了手性的兩價(jià)銅氰物種可以有效地捕捉芐位自由基，以非常高效、高對映體選擇地得到手性腈類化合物，從而實(shí)現(xiàn)了從簡單石油化工產(chǎn)品到藥物分子前體的直接轉(zhuǎn)化（Science 2016, 353, 1014）；這不僅回答了上述的第二個(gè)科學(xué)問題，也為第一個(gè)科學(xué)問題的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　烯丙位碳?xì)滏I與芐位碳?xì)滏I的鍵能相近（BDE：~ 83 和 ~85 kcal/mol），都屬于活性的碳?xì)滏I范疇，因此實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的不對稱氰化反應(yīng)是可預(yù)期的。然而由于烯烴分子常含有多個(gè)烯丙位的氫原子，同時(shí)生物活性分子（天然產(chǎn)物、藥物等）中也往往存在多個(gè)烯烴；因此，多個(gè)烯丙位碳?xì)滏I的存在導(dǎo)致自由基攫氫的選擇性問題；同時(shí)形成的烯丙基自由基在后續(xù)反應(yīng)中還存在區(qū)域、立體和對映體選擇性等問題，使得反應(yīng)變得異常復(fù)雜。為了探索烯丙位碳?xì)滏I的選擇性攫氫問題，劉國生課題組與林振陽課題組合作，首次發(fā)現(xiàn)金屬銅物種可以與含磺酰胺的氮自由基發(fā)生配位（Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR），由此來調(diào)節(jié)氮自由基的攫氫能力和選擇性，實(shí)現(xiàn)了高位點(diǎn)選擇性的烯丙位碳?xì)滏I的攫氫反應(yīng)（site-specific HAT）；并從理論計(jì)算角度闡述了金屬調(diào)控氮自由基選擇性攫氫的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為后期研究碳?xì)滏I的選擇性轉(zhuǎn)化提供了全新的思路。更令人欣喜的是，自由基攫氫所得的烯丙位自由基也可以被體系中的手性銅氰物種所捕捉，同樣以高區(qū)域、高對映體選擇性得到單一的手性氰化產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜烯烴分子的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。非常重要的是，該反應(yīng)體系不僅具有非常寬廣的底物普適性和官能團(tuán)兼容性，而且還適用于復(fù)雜藥物分子的后期精準(zhǔn)修飾，為新藥的研發(fā)以及藥物分子的改造提供新的途徑。該研究是劉國生課題組在他們前期芐位碳?xì)滏I不對稱氰化研究基礎(chǔ)上的又一突破。

　　該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委、上海有機(jī)所和金屬有機(jī)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等的基金資助。

圖：烯丙位碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化

　　中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉國生課題組發(fā)展了復(fù)雜烯烴的烯丙位碳?xì)滏I精準(zhǔn)（包括高位點(diǎn)、高對映體選擇性）氰化反應(yīng)，并與香港科技大學(xué)林振陽課題組合作，通過實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算相結(jié)合，揭示了金屬調(diào)控氮自由基選擇性攫氫的新機(jī)制。該工作于10月24日在《自然》（Nature）期刊在線發(fā)表。劉國生課題組博士生李家園是論文的第一作者，上海有機(jī)所為第一單位。
　　碳?xì)滏I活化是有機(jī)化學(xué)的圣杯，而基于碳?xì)滏I活化的有機(jī)分子精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化則是圣杯中的明珠，一直備受合成化學(xué)家的關(guān)注。自由基的氫原子轉(zhuǎn)移（Hydrogen atom transfer, HAT）策略是實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I官能團(tuán)化一種有效的途徑，得到廣泛的研究。然而，為了實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，有兩個(gè)非常關(guān)鍵的科學(xué)問題亟待解決：（1）如何實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子中碳?xì)滏I的自由基選擇性攫氫？以往研究是基于有機(jī)分子中具有顯著差異的碳?xì)滏I來進(jìn)行的，而結(jié)構(gòu)相似的碳?xì)滏I很難實(shí)現(xiàn)選擇性攫氫；（2）如何控制攫氫后的碳自由基的不對稱轉(zhuǎn)化？由于自由基的高活性，其不對稱轉(zhuǎn)化的控制非常困難；正是這兩個(gè)科學(xué)問題如兩座大山一般的存在，導(dǎo)致有機(jī)化合物碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化鮮見報(bào)道。只有突破上述兩個(gè)科學(xué)問題，才有望實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I的精準(zhǔn)官能團(tuán)化。
　　為了探索碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，劉國生課題組開展了研究。在2016年，他們與美國威斯康欣大學(xué)教授Stahl合作，首次提出了銅催化自由基接力的新概念，實(shí)現(xiàn)了芐位C-H鍵的不對稱氰化反應(yīng)，揭示了手性的兩價(jià)銅氰物種可以有效地捕捉芐位自由基，以非常高效、高對映體選擇地得到手性腈類化合物，從而實(shí)現(xiàn)了從簡單石油化工產(chǎn)品到藥物分子前體的直接轉(zhuǎn)化（Science 2016, 353, 1014）；這不僅回答了上述的第二個(gè)科學(xué)問題，也為第一個(gè)科學(xué)問題的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
　　烯丙位碳?xì)滏I與芐位碳?xì)滏I的鍵能相近（BDE：~ 83 和 ~85 kcal/mol），都屬于活性的碳?xì)滏I范疇，因此實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的不對稱氰化反應(yīng)是可預(yù)期的。然而由于烯烴分子常含有多個(gè)烯丙位的氫原子，同時(shí)生物活性分子（天然產(chǎn)物、藥物等）中也往往存在多個(gè)烯烴；因此，多個(gè)烯丙位碳?xì)滏I的存在導(dǎo)致自由基攫氫的選擇性問題；同時(shí)形成的烯丙基自由基在后續(xù)反應(yīng)中還存在區(qū)域、立體和對映體選擇性等問題，使得反應(yīng)變得異常復(fù)雜。為了探索烯丙位碳?xì)滏I的選擇性攫氫問題，劉國生課題組與林振陽課題組合作，首次發(fā)現(xiàn)金屬銅物種可以與含磺酰胺的氮自由基發(fā)生配位（Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR），由此來調(diào)節(jié)氮自由基的攫氫能力和選擇性，實(shí)現(xiàn)了高位點(diǎn)選擇性的烯丙位碳?xì)滏I的攫氫反應(yīng)（site-specific HAT）；并從理論計(jì)算角度闡述了金屬調(diào)控氮自由基選擇性攫氫的新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為后期研究碳?xì)滏I的選擇性轉(zhuǎn)化提供了全新的思路。更令人欣喜的是，自由基攫氫所得的烯丙位自由基也可以被體系中的手性銅氰物種所捕捉，同樣以高區(qū)域、高對映體選擇性得到單一的手性氰化產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜烯烴分子的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。非常重要的是，該反應(yīng)體系不僅具有非常寬廣的底物普適性和官能團(tuán)兼容性，而且還適用于復(fù)雜藥物分子的后期精準(zhǔn)修飾，為新藥的研發(fā)以及藥物分子的改造提供新的途徑。該研究是劉國生課題組在他們前期芐位碳?xì)滏I不對稱氰化研究基礎(chǔ)上的又一突破。
　　該工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委、上海有機(jī)所和金屬有機(jī)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等的基金資助。
　　圖：烯丙位碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化
　　

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