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　　邵峰（右一）課題組正在進行實驗討論。邵峰供圖
　　日前，中國科學院院士、北京生命科學研究所研究員邵峰課題組在《科學》報道，毒性淋巴細胞分泌的顆粒酶A可直接切割和活化Gasdermin B蛋白，誘導靶細胞發(fā)生焦亡。這條通路的激活可以顯著促進小鼠對腫瘤的免疫清除。
　　細胞焦亡是近年來被證實和廣泛關注的一種新的程序性細胞死亡方式，表現(xiàn)為細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內(nèi)容物的釋放進而激活強烈的炎癥反應。2014年至2017年間，邵峰課題組的研究重新定義了焦亡的概念。2018年細胞死亡命名委員會將焦亡修正為：一種依賴于Gasdermin（GSDM）家族蛋白形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細胞壞死，細胞焦亡有時但并不總因炎癥性caspase的活化而完成。
　　邵峰在接受《中國科學報》專訪時表示，GSDM家族蛋白介導的細胞焦亡為腫瘤免疫治療藥物研發(fā)提供了新的思路，GSDM家族蛋白也成為潛在的腫瘤免疫治療的生物標志物，這類蛋白的激動劑很有可能成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。
　　焦亡背后有故事
　　在早期研究中，這種因細菌毒素而引起的細胞死亡一直被誤認為是細胞凋亡的一種。2001年后，研究人員開始意識到，這種伴隨著炎性進展的細胞死亡，是一種裂解性死亡，在形態(tài)學上與經(jīng)典的細胞凋亡有明顯差異，并將這種細胞死亡命名為焦亡。
　　2015年，邵峰團隊鑒定出細胞焦亡特異性的關鍵效應分子Gasdermin D（GSDMD），當機體的免疫受體識別細菌感染信號后，會通過caspase1/11等蛋白酶切割并活化GSDMD，誘發(fā)細胞焦亡，激活抗細菌免疫反應。
　　2016年，他們進一步研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD以及整個GSDM家族蛋白（GSDMA～E）被活化后會在細胞膜上打孔，最終導致細胞膜破裂，細胞同時釋放出炎癥因子等物質(zhì)。該研究澄清了細胞焦亡是裂解性細胞死亡的本質(zhì)，焦亡過程中會發(fā)生細胞膜通透直至破裂。而在傳統(tǒng)的細胞凋亡過程中，細胞膜不僅不會發(fā)生通透，還會翻出一個信號分子，誘發(fā)巨噬細胞對凋亡細胞的及時清除。因此焦亡和凋亡是性質(zhì)相反的兩種細胞死亡方式。
　　“也就是說，細胞焦亡通過炎性物質(zhì)及細胞內(nèi)容物的釋放，向整個機體發(fā)出‘警示和動員”信號，而細胞凋亡是一種‘安靜’的死亡，介導正常的生理發(fā)育過程?！鄙鄯迮e例，“蝌蚪變青蛙的發(fā)育過程中其尾巴會消失，此過程中細胞的死亡是凋亡，它不會對機體產(chǎn)生其他影響，更不會誘發(fā)炎癥反應?！?br/>　　焦亡或能抗腫瘤
　　除GSDMD外，其他的GSDM蛋白如何被激活尚不清楚?！叭绻蜗蟮貙SDM家族蛋白看成一個個‘小炸彈’，它們都能‘炸開’細胞膜，只不過每個‘小炸彈’的‘引爆’方式不同。因此，我們需要探索每個‘小炸彈’的‘引爆’方式，也就是GSDM家族蛋白的活化機制?！鄙鄯逭f。
　　2017年，邵峰課題組曾在《自然》報道，GSDME能夠被caspase-3切割而釋放其膜打孔活性。此前，caspase-3一直被認為是細胞凋亡的標志，響應各種內(nèi)源和外源信號，GSDME的活化機制說明細胞焦亡在非感染性的生物過程中也發(fā)揮重要作用。
　　今年3月，美國哈佛醫(yī)學院和波士頓兒童醫(yī)院教授Judy Lieberman及其實驗室博士張志斌在《自然》報道，毒性淋巴細胞（包括殺傷性T細胞和自然殺傷細胞）分泌的顆粒酶B能通過caspase-3間接或直接切割活化GSDME，誘導癌細胞發(fā)生焦亡，抑制腫瘤生長。
　　邵峰表示，這些研究證明，毒性淋巴細胞可以通過GSDM家族蛋白介導的焦亡而殺死靶細胞，是機體細胞免疫的重要效應機制。鑒于殺傷性T細胞通過顆粒酶殺死靶細胞也是腫瘤免疫的執(zhí)行機制，因此，GSDM蛋白也成為腫瘤免疫治療的潛在靶點。
　　同期《自然》也報道了邵峰與北京大學化學與分子工程學院特聘研究員劉志博的合作研究，他們通過新型生物正交體系發(fā)現(xiàn)細胞焦亡可以誘發(fā)強烈的抗腫瘤免疫反應。研究團隊設計了一種全新的化學生物學方法，首先將活化的GSDM蛋白連接和錨定在納米顆粒上，利用納米顆粒的特殊性質(zhì)，把GSDM蛋白帶到小鼠腫瘤組織內(nèi)。隨后，研究人員給小鼠注入一種特殊的化學小分子，該小分子可以打開GSDM和納米顆粒的連接，釋放出GSDM蛋白并轉位至細胞膜上打孔，誘導腫瘤細胞焦亡。
　　研究人員發(fā)現(xiàn)，同時注射了帶有GSDM的納米顆粒和化學小分子的小鼠體內(nèi)的腫瘤幾乎完全消失。
　　雖然小鼠的腫瘤被全部清除，但這并不是因為所有的腫瘤細胞都發(fā)生了焦亡。邵峰強調(diào)：“事實上，大概只有15%的腫瘤細胞內(nèi)的GSDM蛋白被激活?！边@些少部分腫瘤細胞發(fā)生焦亡后，由于釋放了一些炎癥因子，進而會激活很強的T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。
　　“雖然只有15%，但這足以有效改變腫瘤免疫微環(huán)境?！鄙鄯灞硎?，該研究是第一次以強有力的直接實驗數(shù)據(jù)，揭示腫瘤細胞焦亡可以很強地激活機體的抗腫瘤免疫反應。
　　腫瘤免疫治療的新希望
　　免疫治療被認為是讓腫瘤“治愈”成為可能的新興癌癥治療方法。細胞焦亡的研究表明，如果能讓腫瘤細胞發(fā)生焦亡，或者想辦法讓T細胞通過焦亡的方式殺死腫瘤細胞，將是腫瘤免疫治療的一個潛在有效方法。
　　GSDM家族中，GSDMD蛋白在各種組織和細胞中廣泛表達，其他的GSDM蛋白則在消化道和皮膚等組織中的表達水平相對較高。Lieberman和邵峰團隊的研究也發(fā)現(xiàn)，癌細胞有時會傾向于將某些GSDM蛋白的表達降低或沉默掉，或是通過突變使其喪失介導細胞焦亡的功能。
　　“也就是說，癌細胞有時會把‘小炸彈’扔掉或廢掉，因為這些‘小炸彈’萬一被‘引爆’了，對腫瘤的生長是不利的?！庇腥さ氖?，GSDMD在絕大部分腫瘤中都維持了高水平的表達，邵峰表示，如果有一個小分子，可以活化GSDM家族蛋白，特別是GSDMD，那么就有可能將該小分子開發(fā)成藥物，“引爆”腫瘤細胞中的“小炸彈”。
　　雖然開發(fā)這樣的藥物一般需要很長時間，但邵峰希望這些基礎科學的發(fā)現(xiàn)能盡快被應用到臨床腫瘤治療中，造福病人。
　　目前，邵峰正和相關醫(yī)生以及臨床方面的專家開展合作，積極探索將GSDM家族蛋白開發(fā)成腫瘤免疫治療生物標志物的可能性。
　　現(xiàn)有的免疫治療藥物只在少數(shù)幾種癌癥中顯示出療效，且響應率一般不足20%。對于很多類型的癌癥，接受免疫治療的病人群體在預后上顯示不出統(tǒng)計學差異。邵峰推測，如果能選擇和針對GSDM蛋白高表達的癌癥患者進行免疫治療，也許能更容易看到治療效果。
　　相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz7548
　?。ㄔd于《中國科學報》 2020-05-19 第4版 綜合)