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　　在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中，除了肺癌，還有一個“致命殺手”——特發(fā)性肺纖維化，它是一種嚴重的肺纖維化形式，被稱作“不是癌癥的癌癥”。據數據顯示，確診后的患者生存期僅2~3年，5年生存率低于30%。近年來，特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率和死亡率有升高趨勢。 
　　時至今日，其致病機理、發(fā)病原因尚未可知，也無特效藥物用于治療。
　　中科院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員錢友存課題組，通過系統(tǒng)分析肺纖維化病理組織中微生態(tài)的變化，揭示了肺纖維化病理發(fā)生的分子機制，為治療該疾病提供了新的靶點。相關成果近日發(fā)表于《免疫》。
　　肺部的“大秘密”
　　黏膜微生態(tài)一直是當前免疫學領域的研究熱點，它已被證明廣泛參與多種黏膜組織免疫穩(wěn)態(tài)的維持以及相關疾病的發(fā)生。比如，腸道共生菌群是哺乳動物中最具特征的微生態(tài)，在腸道免疫發(fā)育和腸道生理學中扮演著關鍵角色；腸道微生態(tài)失調將會導致腸道相關疾病，如炎癥性腸病或結直腸癌等。
　　“然而，肺部微生態(tài)卻尚未得到很好的探索研究，其對肺內穩(wěn)態(tài)的影響在很大程度上是未知的。”論文通訊作者錢友存告訴《中國科學報》，原因在于，以往肺部通常被認為是無菌的，只有感染時才會有微生物存在。但近年來，隨著測序技術的發(fā)展，研究人員發(fā)現，在正常小鼠肺組織中也存在著相對豐富的微生態(tài)菌群。
　　據臨床報告顯示，特發(fā)性肺纖維化患者的肺部呈現出一種特殊的微生態(tài)菌群，研究表明其變化可能與疾病進展有關。不過，被改變的肺部微生態(tài)是否導致了特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生，這仍需要進一步研究確定。
　　錢友存介紹，博萊霉素誘導的肺纖維化是研究該疾病時廣泛應用的模型。研究人員借助該模型，通過抗生素清除肺部菌群的小鼠和無菌小鼠實驗，發(fā)現當肺部微生態(tài)菌群消失時，肺纖維化病理顯著減輕。
　　為驗證肺部菌群是否可以誘導肺纖維化，研究人員又做了“反向實驗”。
　　實驗之前，該團隊通過高通量測序發(fā)現，在肺纖維化過程中，肺部擬桿菌屬和普雷沃菌屬兩種細菌明顯升高。他們將上述兩類細菌放回小鼠肺部，模擬肺內微生態(tài)菌群紊亂，結果促發(fā)了博萊霉素誘導的肺免疫細胞浸潤、諸如膠原沉積等細胞外基質的肺纖維化，以及小鼠死亡。
　　“肺部中一些條件致病菌本來較少，一旦疾病發(fā)生，這些菌群增多了。這說明肺纖維化病理組織中菌群發(fā)生明顯紊亂，而這可能是觸發(fā)肺纖維化病理，甚至是死亡的關鍵?！卞X友存說。
　　“搗蛋分子”白細胞介素—17B
　　紊亂的肺部微生態(tài)是如何誘發(fā)肺纖維化的呢？
　　研究人員發(fā)現，白細胞介素—17B是關鍵的“搗蛋分子”，這位原本在白細胞介素—17家族中名不見經傳的“小家伙”卻在這里“顯露鋒芒”。
　　白介素—17家族細胞因子有6個成員，從白介素—17A到白介素—17F。錢友存團隊在黏膜微生態(tài)與白介素—17家族細胞因子領域有著深厚的積累，他們發(fā)現，腸癌發(fā)生過程中紊亂的微生態(tài)菌群可以通過調控白介素—17C的產生促進腸癌的發(fā)生；此外，腸道中微生態(tài)菌群也可以通過調控白介素—17A的分泌促進腸道損傷修復。
　　已有研究表明，白介素—17A和白介素—17E可促進肺纖維化，但它們如何表達的機理仍不清楚，該家族其他因子是否參與肺纖維化的發(fā)生也還有待確定。
　　研究人員實驗發(fā)現，肺部微生態(tài)的變化誘導白介素—17家族細胞因子的產生，相關細菌調控白介素—17B的表達。
　　那么，白介素—17B是在哪里產生？又在哪里“施展拳腳”呢？
　　研究人員利用骨髓移植、細胞分選等實驗手段表明，在肺纖維化發(fā)生過程中，肺泡巨噬細胞“孕育”了白介素—17B。此外，他們還發(fā)現了兩種明顯增多的細菌——肺部擬桿菌屬和普雷沃菌屬可以分泌外膜囊泡，而其攜帶的脂多糖和脂蛋白等成分能刺激TLR-MYD88信號傳導，從而促進白介素—17B的表達。
　　疾病發(fā)生的最后一步，則是“團伙作戰(zhàn)”的結果。
　　研究人員解釋，白介素—17B可直接作用于肺部上皮細胞，進而誘導下游基因的表達，促進中性粒細胞的招募以及Th17細胞的分化（在自身免疫疾病、炎性疾病和癌癥中發(fā)揮著重要的作用，可分泌白介素—17A），最終致使肺部嚴重炎癥損傷和肺纖維化的發(fā)生。
　　研究未完待續(xù)
　　“白介素—17家族細胞因子在炎癥反應的發(fā)生發(fā)展中不可忽視。”錢友存說。
　　白介素—17家族細胞因子在機體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，它們可以誘導細胞分泌活性分子促進機體抵抗多種病原體的感染，但同時也有“邪惡”的一面，當機體產生由于多種遺傳和環(huán)境因素所導致的慢性炎癥時，它們又會加速多種慢性疾病的病程。
　　科學家正致力于研究白介素—17家族細胞因子對于不同炎癥反應的調控機制。目前，白介素—17A是家族中最具代表性的，也是被研究得最為清楚的成員。
　　“在基礎研究方面，白介素—17A的功能做得比較充分。而就肺纖維化而言，我們在臨床病人樣本里看到白介素—17B和白介素—17A均為上調，但它們究竟發(fā)揮什么作用、應用在哪些場景中，還需要臨床研究，它們可成為臨床治療的重要靶標?！卞X友存表示，另外，通過揭示肺部菌群在調節(jié)肺黏膜相關疾病，尤其是肺纖維化中的功能及其作用機制，也為相關研究和疾病的臨床治療提供了新思路。
　　（原載于《中國科學報》 2019-03-21 第4版 綜合)