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特蕾莎·伍德拉夫和女性健康研究所成員

瘢痕化的子宮內(nèi)膜修復(fù)過程

　　發(fā)著綠光的小老鼠蹲在鼠媽媽身邊，看上去就像貨架上的兒童玩具。但它會抽抽鼻子，甩甩尾巴，用黑溜溜的圓眼睛看著你。盡管有著半透明的熒光軀體，它仍然是一只貨真價實的老鼠寶寶。

　　比起特殊的皮毛，它的來歷更加不同尋?！@只色彩炫目的熒光小鼠，是3D打印的卵巢排卵孕育的。

　　“這表明生物的卵巢具有長期的、持久的功能?！睂嶒炟?fù)責(zé)人特蕾莎·伍德拉夫說。她是位生殖科學(xué)家，也是美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的女性健康研究所主任?！笆褂蒙锕こ烫娲鞴僖浦?，創(chuàng)造器官結(jié)構(gòu)功能，并恢復(fù)組織的健康，這是再生醫(yī)學(xué)生物工程的圣杯?！?/p>

　　“再生醫(yī)學(xué)”這門新學(xué)科，從名字到研究目標(biāo)，都充滿了濃濃的科幻感。研究者用3D打印技術(shù)制造過氣管、脊髓、子宮內(nèi)膜，現(xiàn)在正在試圖打印心臟或肝臟。

　　“在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，中國的一些項目目前處于世界前列。”中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)研究中心（以下簡稱再生醫(yī)學(xué)研究中心）主任戴建武對中國青年報·中青在線記者說。

　　戴建武的團(tuán)隊從事再生醫(yī)學(xué)研究10余年。從2013年起，他們與南京鼓樓醫(yī)院合作，用干細(xì)胞復(fù)合功能支架材料，修復(fù)瘢痕化的子宮內(nèi)膜。最新的數(shù)據(jù)是，已經(jīng)有13名女性，生下了14名健康的寶寶，另有6個胎兒正在孕育中。

　　也許有一天，人類寶寶會通過3D打印的子宮出生

　　在美國西北大學(xué)的實驗室里，7只雌鼠被摘除了卵巢。伍德拉夫團(tuán)隊給這些卵巢消毒，隨后保存了卵巢組織，并分離出支持不成熟卵子的激素生成細(xì)胞。

　　3D打印機(jī)開始工作，一種水凝膠作為基本材料，用于打印出小鼠卵巢的基本結(jié)構(gòu)。隨后，伍德拉夫和她團(tuán)隊中的研究者，將之前分離出來的雌鼠卵泡，填充進(jìn)剛打印出來的卵巢里。卵泡已通過基因編輯注入綠色熒光蛋白，新生的小鼠將擁有炫目的熒光，和其他小鼠區(qū)分開來。

　　這些由生物材料制成的卵巢，被外科手術(shù)移植回小鼠體內(nèi)。最終，受試母鼠生出了幼崽，甚至順利分泌出了乳汁。

　　這項實驗由西北大學(xué)麥考密克工程與實用科學(xué)學(xué)院和西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院聯(lián)合開展，團(tuán)隊的成員全是女性。實驗結(jié)果發(fā)表在2017年5月16日的《自然－通訊》上。

　　在一個全女性團(tuán)隊中參與研究女性健康問題，讓助理教授瑞米爾·沙阿很受激勵。她感慨團(tuán)隊成員表現(xiàn)出的幽默感：“特蕾莎和我開玩笑說，我們是這些幼崽的祖父母?！睂嶒灥慕Y(jié)果也讓很多人覺得，也許有一天，人類的寶寶也會通過3D打印的卵巢和子宮出生。

　　在世界范圍內(nèi)，恢復(fù)女性的生育能力目前已成為再生醫(yī)學(xué)的主要目標(biāo)之一。

　　5月21日，南京鼓樓醫(yī)院與中科院遺傳發(fā)育所聯(lián)合組織了一個“愛與希望”親子聯(lián)誼會，14位“再生醫(yī)學(xué)寶寶”中的8位參加了活動。

　　14個寶寶當(dāng)中最大的已經(jīng)快3歲了，最小的還未滿月。在成為戴建武團(tuán)隊再生醫(yī)學(xué)研究的臨床受試者之前，這些孩子的母親，都因為重度子宮腔粘連、子宮內(nèi)膜瘢痕化等疾病，常年奔波在求醫(yī)的路上。

　　據(jù)再生醫(yī)學(xué)研究中心介紹，目前，我國女性不孕癥患者約2500萬人，子宮腔粘連等子宮內(nèi)膜損傷患者占很大比例。子宮內(nèi)膜瘢痕化、供血不足，最終會導(dǎo)致受精卵無法著床發(fā)育。重度患者在臨床上會被判定為終身不育。

　　“我們的這項技術(shù)，是利用膠原蛋白作為支架材料，復(fù)合患者自體骨髓干細(xì)胞，或中科院北京干細(xì)胞庫的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，進(jìn)行瘢痕化子宮內(nèi)膜的修復(fù)。”戴建武介紹。

　　在內(nèi)窺鏡的鏡頭之下，干細(xì)胞和生物材料開始在子宮里原本斑駁不平的創(chuàng)面上生長和修復(fù)，瘢痕的部分逐漸被填滿、撫平。

　　幾個月過去，瘢痕消失，內(nèi)膜上長出了新的腺體，受精卵開始著床。2014年7月，國內(nèi)第一例“再生醫(yī)學(xué)寶寶”出生了。

　　血液開始流通，卵細(xì)胞發(fā)育成熟并排出，荷爾蒙開始循環(huán)

　　戴建武很早就開始關(guān)注美國西北大學(xué)的熒光小鼠實驗。

　　“在技術(shù)上，我們目前也是可以做到的。之所以沒有做，是考慮到這個實驗在臨床上意義其實不大?！贝鹘ㄎ浣忉?，盡管小鼠的卵巢是以3D技術(shù)打印的，但是卵巢里面塞著的卵泡，以及各類能產(chǎn)生卵細(xì)胞的激素成分，實際上都是從小鼠原有卵巢中提取出來的，原本就生殖功能完好，并不存在病理性問題。

　　在他看來，這個實驗“在目前的臨床應(yīng)用中價值不大”。他在臨床上遇到的不孕不育患者，卵巢往往都不具備完整的功能。用3D打印雌鼠卵巢，并沒有對再生醫(yī)學(xué)的瓶頸和難點實現(xiàn)真正的技術(shù)突破。

　　“再生醫(yī)學(xué)現(xiàn)在真正的難點，是微環(huán)境的調(diào)控問題。意思是，我們怎樣讓干細(xì)胞在人體之內(nèi)，按照我們設(shè)定好的程序，不受干擾地長成我們想要的組織或器官。這個問題，目前全世界都沒有解決?！贝鹘ㄎ湔f。

　　目前，干細(xì)胞可以在實驗室中，被分化成神經(jīng)細(xì)胞、皮膚細(xì)胞等各種臨床所需要的功能細(xì)胞，但如果在人體內(nèi)培植，就很容易受到人體產(chǎn)生的各種誘導(dǎo)分子的干擾，一不小心就“長歪了”。

　　在體外培植的器官，就算是使用同樣來源的干細(xì)胞來培育，移植回體內(nèi)的時候，仍然需要適應(yīng)。戴建武舉了個例子：“就像自家的孩子打小在外面養(yǎng)著，大了才抱回來，和家人肯定會有隔膜?！?/p>

　　伍德拉夫和她的團(tuán)隊也承認(rèn)，打印小鼠的器官，距制造人類器官還有一段距離。人類的卵巢遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于老鼠的卵巢，結(jié)構(gòu)也更加復(fù)雜。目前使用的材料，如果要支撐打印人體器官，強(qiáng)度仍然不夠。

　　在瑞米爾·沙阿看來，熒光小鼠實驗中，真正與眾不同的部分，是3D打印中所使用的“墨水”，也就是支架和材料的結(jié)構(gòu)。她們使用的是生物性水凝膠，這是一種安全的生物材料，由被破壞的膠原蛋白制成。

　　“大多數(shù)水凝膠都很脆弱，因為它們大部分是水，而且往往會自行坍塌?！鄙嘲⒄f。伍德拉夫團(tuán)隊找到了一個恰當(dāng)?shù)膶嶒灉囟?，在這個溫度下，實驗中所用的水凝膠能夠自我支撐而不會崩塌，這使得多層結(jié)構(gòu)的形成成為可能?！斑@是第一個證明支架結(jié)構(gòu)對卵泡生存有影響的研究?！?/p>

　　在美國西北大學(xué)的實驗室里，研究者開始用這些水凝膠“墨水”，給小鼠的新卵巢搭建“腳手架”。它被編織成一層層交錯的結(jié)構(gòu)，中間的空隙用來留給細(xì)胞通行，以便將來跟小鼠的體細(xì)胞相結(jié)合。她們小心翼翼地控制著這些水凝膠細(xì)絲之間的距離，控制層間的前進(jìn)角度，打印出不同的孔隙大小和不同的孔隙幾何形狀。

　　當(dāng)3D打印出的卵巢被小鼠的體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)接納后，這些孔隙成為交流的通道，血液開始流通，卵細(xì)胞發(fā)育、成熟、排出，荷爾蒙開始循環(huán)。

　　最終，7個人工卵巢里，有3個讓受試小鼠正常懷孕，生下了那些熠熠生輝的幼鼠。

　　未來，人類的器官就像壁虎的尾巴一樣

　　對伍德拉夫來說，實現(xiàn)生育功能，并不是她的團(tuán)隊對卵巢進(jìn)行研究的最終目標(biāo)。給老鼠移植3D打印的卵巢，也僅僅是她們團(tuán)隊研究的一個開始。

　　“我們的想法是，一個年輕的癌癥病人接受化療前，將她的卵巢組織提取出來，分離卵泡。當(dāng)她的癌癥被治好了，我們可以給她打印一個新的卵巢?！?伍德拉夫在接受媒體采訪時說，“婦女的醫(yī)療保健需求，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了生殖系統(tǒng)的范圍，涉及所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?，F(xiàn)在是時候?qū)⑦@一基礎(chǔ)科學(xué)知識，納入到全國最全面的婦女醫(yī)療計劃中去了?！?/p>

　　她發(fā)現(xiàn)，很多人認(rèn)為卵巢僅僅是具有生育能力的，但卵巢其實是“女性健康整體體系的一部分”。2006年，伍德拉夫創(chuàng)建了女子健康研究所，致力于推進(jìn)基于性別的生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。

　　對干細(xì)胞和組織工程等領(lǐng)域的研究，正推動著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。對研究者來說，未來的目標(biāo)，是希望人類的器官就像壁虎的尾巴一樣，砍掉了，原處會長出一個新的來。

　　“再生醫(yī)學(xué)的前景很可觀。未來有一天，或許需要什么器官，就能用干細(xì)胞制造出來?！?解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）的陳海旭博士對中國青年報·中青在線記者說。在陳海旭所在的研究團(tuán)隊，利用自體骨髓干細(xì)胞治療I型糖尿病的研究，已經(jīng)到了臨床試驗階段。

　　這項技術(shù)還能用于治療Ⅱ型糖尿病患者后期并發(fā)癥，由于組織修復(fù)能力減退，傷口時常不易愈合?；谠偕t(yī)學(xué)的療法能夠促使創(chuàng)面愈合，干細(xì)胞被用于促進(jìn)新生血管的生成及血流供給，改善下肢缺血的癥狀。

　　陳海旭博士還提到了一種利用自體骨髓干細(xì)胞治療潰瘍性結(jié)腸炎的方法。他們在腸鏡下，將干細(xì)胞移植到結(jié)腸黏膜的潰瘍周圍。90多天后，他們觀察到，和患者糾纏了3年多的頑固性潰瘍，已經(jīng)基本愈合了。

　　中科院再生醫(yī)學(xué)研究中心最新的成果是，利用智能生物材料構(gòu)建微環(huán)境，對受到損傷的脊髓神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)。戴建武研究團(tuán)隊設(shè)計和制備了適合脊髓損傷修復(fù)的有序神經(jīng)再生膠原支架，引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞有序生長。這項研究已經(jīng)于2015年1月進(jìn)入臨床實驗階段。

　　再生醫(yī)學(xué)涉及的3個概念，包括干細(xì)胞、生物材料和細(xì)胞中的生長因子。2008年6月，一位西班牙患者接受了世界首例自體干細(xì)胞培育的人工氣管移植手術(shù)，恢復(fù)狀況良好。當(dāng)時采取的方式，是將患者的自體干細(xì)胞，與其他捐獻(xiàn)者的氣管組織在模擬環(huán)境的生物反應(yīng)器中一起培養(yǎng)，最終移植。

　　3D打印技術(shù)的發(fā)展，給了再生醫(yī)學(xué)研究者新的體外器官構(gòu)建思路。理論上，基于3D生物打印出的器官，可以完美定位細(xì)胞，最終打印出功能完備的組織器官。

　　伍德拉夫?qū)嶒炇乙灿泻芏唷隘偪竦挠媱潯?，其中之一，是尋找一種“能創(chuàng)造持久器官的材料”，既可以“快速固化成型”，又能“符合組織器官相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度”，還可以與人體環(huán)境良好相容。接下來，她們準(zhǔn)備打印“迷你豬”的卵巢。

　　“這在未來，不會太遙遠(yuǎn)?！蔽榈吕蛉匀槐３謽酚^，“也許距離人們不到10年的時間，只是我們還沒有到那里?！?/p>

　　（原載于《中國青年報》 2017-06-07 11版）