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　　真菌作為自然界第二大類生物，是天然藥物創(chuàng)制的重要來源。然而，大量真菌基因組測序表明，真菌中超過90%的次級代謝產(chǎn)物合成基因簇處于沉默狀態(tài)，極大地限制了新代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)及其合成機制研究。中國科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國家重點實驗室研究員尹文兵課題組針對真菌中大量“隱秘”基因簇的問題，長期從事從基因到次級代謝產(chǎn)物的研究，主要方向包括真菌次級代謝產(chǎn)物激活、生物合成及其調(diào)控機制研究，近一年來取得了三個具有系統(tǒng)性和原創(chuàng)性的成果。
　　“這三個成果是天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)及后續(xù)改造利用的上游和下游的關(guān)系。”尹文兵解釋。
　　第一個成果是使用表觀遺傳策略挖掘真菌天然產(chǎn)物多樣性。他們通過對植物內(nèi)生真菌無花果擬盤多毛孢中的表觀遺傳調(diào)控因子進行定向遺傳敲除，發(fā)現(xiàn)該菌的次級代謝產(chǎn)物指紋圖譜發(fā)生了巨大變化，從中分離鑒定得到了15個新的聚酮類天然產(chǎn)物，并通過同位素示蹤法闡釋了產(chǎn)物Ficiolide A的合成途徑。
　　“我們通過對遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)進行改良，大大縮短了真菌轉(zhuǎn)化的周期，該研究為新天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)提供了高效的方法?！敝硌芯繂T吳廣畏為文章的第一作者，尹文兵為文章通訊作者。
　　在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們開展了生物合成機制研究，闡明重要生防菌淡紫擬青霉中脂肽類抗生素leucinostatins的生物合成途徑。
　　在與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院蔬菜花卉研究所研究員謝丙炎課題組的合作下，科學(xué)家們通過對淡紫擬青霉進行基因組測序并結(jié)合比較基因組學(xué)分析，預(yù)測了脂肽類抗生素leucinostatins的合成基因簇。再通過對候選基因的遺傳敲除，鑒定了leucinostatins的合成基因簇，并且解析了其合成途徑。這一工作對防治植物線蟲等多種病蟲害藥物的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
　　此后，尹文兵又和北京大學(xué)藥學(xué)院葉敏團隊合作，率先將真菌糖基轉(zhuǎn)移酶應(yīng)用于天然產(chǎn)物成藥性改善。
　　利用糖基化對活性天然產(chǎn)物修飾是改造其成藥性的一個有效手段，目前常常利用真菌作為宿主進行生物轉(zhuǎn)化來獲得，但至今還未從真菌中發(fā)現(xiàn)起作用的糖基轉(zhuǎn)移酶。他們則利用生物轉(zhuǎn)化導(dǎo)向的轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)從凍土毛霉中發(fā)現(xiàn)并鑒定了第一個糖基轉(zhuǎn)移酶，并成功表達(dá)獲得可溶性蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，該酶具有廣泛的底物雜泛性和專一的立體選擇性，主要以二磷酸尿苷葡糖為糖基供體，可接受73個酚類物質(zhì)為主的藥物骨架化合物作為底物，進行氧糖基化反應(yīng)，主產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá)到60%以上。值得關(guān)注的是該酶對于含有異戊烯基的酚類底物的催化活性具有獨有的專一性，糖基化的位置主要發(fā)生在異戊烯基鄰位的羥基基團上，說明該酶催化的復(fù)雜性。
　?。ㄔd于《中國科學(xué)報》 2017-03-06 第5版 創(chuàng)新周刊)