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6年過去了，聽到王逸平這個名字，宣利江還是忍不住紅了眼眶。他背過身去平復心情：“直到現(xiàn)在，我到他工作過的地方還是感覺很難受。每次提及這件事，我心里就會觸動一下?！?/p>

王逸平和宣利江同為中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員，既是并肩作戰(zhàn)超過24年的工作搭檔，也是志同道合、惺惺相惜的好友。這對科研“知己”投入20多年時間，研制出我國中藥現(xiàn)代化之路上的里程碑式產(chǎn)品——丹參多酚酸鹽及其粉針劑，實現(xiàn)中藥研發(fā)的升級換代。

遺憾的是，2018年4月11日，王逸平倒在了工作崗位上，享年55歲。同年11月16日，他被中宣部追授“時代楷?！睒s譽稱號。彼時，傾盡他半生心血的丹參多酚酸鹽已進入5000多家醫(yī)院，每天約有10萬人使用，銷售額逾百億元。

事實上，丹參多酚酸鹽的成功，既是兩位科學家“父親”堅守本心、傾盡汗水的成果，更是上海藥物所一代代藥學人合力“托舉”的結(jié)果。

注射用丹參多酚酸鹽。

1?兩位“父親”

1992年，25歲的宣利江還在上海藥物所讀博，副研究員徐亞明是他的導師之一。徐亞明讓他試著做一些植物水溶性化學成分的研究。

那時，國內(nèi)很少有人專注于研究植物的水溶性成分。與脂溶性成分相比，前者受分離純化技術條件限制，在研究上更具挑戰(zhàn)性。

但“初生牛犢不怕虎”，年輕的宣利江頭腦里沒有“害怕”二字，他選擇經(jīng)典中藥丹參作為研究對象。

我國關于丹參的最早記載可見于東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中將丹參列為“上品”，述其“治心腹痛”。后世中醫(yī)以“一味丹參，功同四物”總結(jié)其療效，公認丹參是一味活血化瘀的良藥。

宣利江最初的想法很簡單，就是想徹底弄清楚丹參的水溶性成分。但隨著研究的不斷深入，他有了一些不同于傳統(tǒng)認知的新發(fā)現(xiàn)。

1992年，導師徐亞明（中）指導宣利江（左）分析丹參成分的核磁共振譜。

此前，學界很多人認為丹參的水溶性成分主要以“酸”的形式存在?？尚瓍s發(fā)現(xiàn)那不是酸，而是鹽——還不止一種鹽。生藥材丹參中，甚至包含了非常罕見的鎂鹽、二鉀鹽、鉀銨鹽等。

這個新發(fā)現(xiàn)就成了丹參多酚酸鹽誕生的源頭。天生好奇的宣利江并未止步于此，關于丹參的奧秘，他還想了解更多。

天然化合物的活性發(fā)現(xiàn)，需要藥理學的介入。宣利江找到31歲的王逸平幫忙，對從丹參中分離得到的各種水溶性成分做進一步的活性篩選。那時，王逸平已經(jīng)在上海藥物所工作了6年，長期從事心血管藥物的藥理作用機制研究及藥物研發(fā)。

與宣利江的學術背景不同，王逸平出身于臨床醫(yī)學。1980年，王逸平考入上海第二醫(yī)科大學（現(xiàn)上海交通大學醫(yī)學院）。畢業(yè)前在癌癥科室的一段實習經(jīng)歷，徹底改變了他本將成為一名臨床醫(yī)生的人生軌跡。

在腫瘤病房實習期間，王逸平第一次直面那么多“生死有命”的悲劇。面對那些因為沒有“對癥之藥”無奈放棄治療的重癥患者，王逸平被無力感折磨。

于是，在實習結(jié)束后，王逸平作出一個令人驚訝的決定——改讀藥理學。他跨專業(yè)考取本校藥理學專業(yè)碩士研究生，1988年畢業(yè)后進入上海藥物所工作。

王逸平在進行碩士研究生論文答辯。

從進入上海藥物所第一天起，王逸平就是奔著做藥去的。短短6年，碩士畢業(yè)、沒出過國的王逸平從助理研究員升為副研究員，成為當時研究所最年輕的課題組長。曾任上海藥物所所長的中國科學院院士蔣華良評價王逸平“天生就是做藥之人，對藥有一種敏銳的直覺”。

毫無疑問，宣利江找對人了。

2?下定決心，做一款好藥

20世紀后半葉，丹參注射液質(zhì)量標準都是把“丹參素”或“原兒茶醛”的活性排在最前面。但宣利江和王逸平通過無數(shù)次藥理活性實驗發(fā)現(xiàn)，丹參中這兩種化合物的活性并非最強，反而是丹參乙酸鎂的活性最強，且天然含量最高。于是他們大膽推測，丹參乙酸鎂才是丹參中最主要的藥效成分。

此外，當時丹參注射液在臨床上雖然取得了一定療效，但存在不良反應多發(fā)等問題，甚至引發(fā)了媒體關注。

“何不自己做一款丹參新藥？”這個念頭第一次出現(xiàn)在宣利江腦中。

就在王逸平反復驗證丹參不同成分的活性時，宣利江還做了一件事。當時，實驗室有一臺還算是比較“奢侈”的高效液相色譜儀（HPLC），能夠更精準分析出樣品中的化合物。宣利江便從醫(yī)院買回源自不同廠家的所有丹參注射液產(chǎn)品，對它們進行集中檢測。

結(jié)果令宣利江既興奮，又失望。他發(fā)現(xiàn)丹參乙酸鎂在這些產(chǎn)品中的含量并不高，在一些產(chǎn)品中甚至不存在。可是，在天然的丹參藥材中，丹參乙酸鎂的含量卻很高。這意味著過去大家在有意無意中舍去了丹參中的精華。更糟糕的是，宣利江還發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的丹參注射液質(zhì)量參差不齊，根本沒有遵循“安全、有效、質(zhì)量可控”的制藥原則。

宣利江和王逸平隨即決定，做一款真正“安全、有效、質(zhì)量可控”的丹參新藥。

博士畢業(yè)后，宣利江留在上海藥物所擔任助理研究員，與王逸平一起打響了他們的新藥創(chuàng)制之戰(zhàn)。那一年，宣利江28歲，王逸平32歲。

兩個年輕人與化學和藥理學兩個實驗室的團隊成員一起，日復一日地在實驗室研討、實驗、再研討……他們心中早已達成一種默契——做藥是人命關天的大事，前期實驗做得越扎實，后期風險才越小。

整整一年多，宣利江團隊和王逸平團隊朝夕相伴，“有問題就立即著手解決”，以極高的效率完成了新藥研究的主體部分。研究明確了兩個核心問題：第一，以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽類化合物，是丹參保護心腦血管的核心成分；第二，多酚酸鹽類化合物保護心腦血管的途徑有多種。此外，他們還從藥物代謝層面厘清了多酚酸鹽類化合物在人體中是如何代謝變化的，為后續(xù)制藥的安全性提供了依據(jù)。

“做藥的每一步都需要慎重、再慎重，稍不留神就可能走上錯誤的方向。那段時間，我和逸平聯(lián)系非常緊密，這也是我們能夠做成這款藥的一個很重要的因素。”宣利江說。

1996年8月，宣利江前往日本九州大學進行博士后階段研究。次年，王逸平也被派往九州大學做訪問學者。本就惺惺相惜的兩個年輕人愈加親厚，時常一起“泡”在實驗室，下班后一起吃飯。就在那時，宣利江得知王逸平被確診患有克羅恩病已有4年，而且已接受了腸切除手術。他不敢相信，早出晚歸、恨不得整日守在實驗室工作的王逸平竟患有不治之癥，常常要忍受常人無法想象的病痛，“那時候我才知道，他的腸子比別人短1.1米”。

正是這段在異國他鄉(xiāng)的短暫旅居，讓二人有機會更加了解彼此，找到了共同的志向和節(jié)奏：“我們要做這個藥，因為這是我們最想做的事情，是我們的初心。其他任何事情，包括發(fā)論文、評職稱什么的，都可以緩一緩?！?/p>

1998年，宣利江完成博士后工作后回到上海藥物所，開始籌備丹參多酚酸鹽工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝和質(zhì)量研究。

3?沖鋒“獨木橋”

丹參多酚酸鹽的第一條大工藝生產(chǎn)線是宣利江及其化學團隊悶頭“硬啃”出來的。

產(chǎn)業(yè)思維與實驗室思維大不相同，要想將實驗室的研究成果安全、準確地“復刻”到生產(chǎn)線上，變成符合國家標準的產(chǎn)品，就需要建立一套極其完備的制藥工藝和嚴格的質(zhì)量標準。對于中藥原材料而言，其自身品質(zhì)成了制備工藝和質(zhì)量控制的難點。

“源自不同產(chǎn)地、不同時節(jié)的藥材，質(zhì)量千差萬別。如何通過一種標準化的制備工藝彌補這種天然差別是最大的難點。并且，我們還要實現(xiàn)其有效成分的質(zhì)量可控，就需要建立更嚴格的標準?！毙忉屨f。

研究團隊并沒有被這些問題難倒。他們夜以繼日地攻關，終于發(fā)明了一種集提取精制技術、質(zhì)量過程控制技術、凍干粉針技術于一體，能充分富集有效成分并保留化合物鹽特征的制備工藝，相關技術先后獲得中國、美國發(fā)明專利，并基于此設計出丹參多酚酸鹽的第一條生產(chǎn)線。

一款新藥終于初具雛形：其80%為丹參乙酸鎂，另外20%是迷迭香酸、紫草酸、丹參素等丹參乙酸鎂同系物。后來，這款新藥被正式命名為丹參多酚酸鹽。

2000年9月13日，宣利江如愿接到臨床申報受理通知書，那天剛好是他的生日。同年，丹參多酚酸鹽相關技術轉(zhuǎn)讓給藥企。

有了企業(yè)介入，丹參多酚酸鹽的上市本應駛上高速路。但誰也沒料到，過了整整兩年，他們才拿到主管部門下發(fā)的臨床批件。

那是宣利江和王逸平最焦灼的兩年。據(jù)宣利江回憶，這兩年內(nèi)，他們參加了至少5場專家審評會，批文卻遲遲不來。

其實，審評部門的審慎也不難理解。在此之前，中藥制劑的質(zhì)量標準較為粗糙，大多數(shù)中藥注射制劑甚至是以每毫升含多少生藥量來控制質(zhì)量的。而丹參多酚酸鹽則“清晰得令人害怕”，千分之一甚至萬分之一含量的成分都是明確的。

這是一款真正意義上“質(zhì)量可控”的中藥，完全顛覆了過去大家對中藥“模糊不清”的認知。

“當時，有人質(zhì)疑丹參中的鎂鹽是否存在，甚至懷疑是我們?nèi)藶榧舆M去的。我說，確實是天然存在的。對方就問，那為什么他得不到？”宣利江說，“按現(xiàn)在的說法，這應該是一個‘卡脖子’的環(huán)節(jié)?！?/p>

但宣利江和王逸平的心態(tài)并沒有受到影響，兩人心里始終有一桿秤——做藥，要拿證據(jù)說話。終于，丹參多酚酸鹽于2002年9月正式獲得臨床批件，3年多后獲得了新藥證書。

“現(xiàn)在回過頭看，才發(fā)覺我們是在走一座獨木橋，隨時都有掉下去的可能?！毙f。

2006年，丹參多酚酸鹽團隊獲得中國科學院“先進集體”榮譽稱號。

4?“10萬人”的默契

2006年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑正式上市。隨后，宣利江、王逸平與藥企合作，一起完成了IV期臨床試驗，總計觀察2153例病例，涉及50家醫(yī)院。這是我國中藥注射劑歷史上第一次組織如此大規(guī)模的IV期臨床試驗。

在臨床試驗中，丹參多酚酸鹽的療效及安全性得到進一步證實，不良反應發(fā)生率僅0.56%，對比傳統(tǒng)丹參注射液，表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性。宣利江和王逸平實現(xiàn)了他們最初的諾言——做一款“安全、有效、質(zhì)量可控”的好藥。

丹參多酚酸鹽上市那年，在中國臨床應用已有30年的魚腥草靜脈注射液因發(fā)生多起致死事件，被國家有關部門正式叫停，傳統(tǒng)中藥注射劑的安全性受到質(zhì)疑。但就在這樣的敏感時期，丹參多酚酸鹽及其粉針劑的推廣銷售卻很順利，以連續(xù)5年超過100%的年增長率不斷擴大市場，并順利進入2009版《國家基本醫(yī)療保險用藥目錄》。

“當一大批有問題的藥被摁下去的時候，我們的藥反而脫穎而出。”宣利江自豪地說，“巔峰時期，每一天的用藥患者將近10萬人。”

宣利江還記得，當他告訴王逸平“10萬”這個數(shù)字時，平時不茍言笑的王逸平也露出了一抹微笑。往后，“10萬”便成為了兩個課題組之間的一種默契，想到有那么多患者受益，大家都干勁十足，同時深感責任重大。

2007年，宣利江（左）與王逸平商議科研方案。

獲得新藥證書后，取得階段性勝利的王逸平和宣利江本來計劃“做點兒別的”。但一款新藥的研究與開發(fā)不是隨著新藥證書的獲得而結(jié)束，而是伴隨著它的整個生命周期。這個過程遠比他們想象的更長——只要臨床上每天在使用，他們就持續(xù)面臨各種各樣的挑戰(zhàn)。

就在王逸平猝然離世前，他還在為研制丹參多酚酸鹽口服制劑而奮戰(zhàn)。

2012年，宣利江（右）與王逸平在閱讀文獻。

王逸平一生的夢想就是“做出醫(yī)生的首選藥”。為此，他與克羅恩病頑強抗爭20多年，爭分奪秒地把全部生命投入新藥研發(fā)。他去世后，蔣華良寫下一副挽聯(lián)“逸韻高致，為人師表；平和處世，一生辛勞”，代表上海藥物所全體職工及在藥學領域勤奮耕耘的所有同行、戰(zhàn)友，向王逸平致以深深的敬意。

5?藥學人的“必答題”

趙承嘏院士1932年創(chuàng)辦北平研究院藥物研究所（上海藥物所前身）之初，就明確了研究所做研究的宗旨——用現(xiàn)代科學的技術手段研究中藥，使中藥科學化。

“上海藥物所一直有這種傳統(tǒng)，把做真正解決臨床需求的新藥作為戰(zhàn)略目標。但這個過程不是一蹴而就的，會面臨很多困難，甚至誘惑。王逸平和宣利江選對了目標，并且孜孜不倦，一步一個腳印去實現(xiàn)。他們沒有被浮躁的環(huán)境所影響，這是非常令人欽佩的?！鄙虾Ｋ幬锼L李佳說。

中藥是一座寶庫，凝結(jié)著中華民族兩千年的智慧。新時代背景下，如何用現(xiàn)代科學的思維、手段為古老的中藥文明加上新的注腳，是所有藥學人面對的一道“必答題”。

“只有像宣利江和王逸平研究丹參那樣，用一生一世把一個藥做明白，弄清楚有效成分及其中的變化，搞明白為什么有效，才能實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化。”上海藥物所黨委書記葉陽說。

從1992年至今，32年過去了，宣利江的頭發(fā)已然泛白，當年初出茅廬的小伙子如今已臨近退休?；赝^去，宣利江感到無比慶幸，他在冥冥之中找到了那個人，和他一起選擇并蹚出了那條正確的路。

再翻看他與王逸平20多年前的舊照，兩個稚氣未脫的青年靠在一起，眼里是滿滿的光。

1997年，王逸平（右）和宣利江（左）在日本。上海藥物所供圖

（原載于《中國科學報》?2024-08-12?第4版?專題）