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“中國(guó)取得了一個(gè)世界冠軍，要爭(zhēng)取再拿一個(gè)冠軍！”

1965年12月，中國(guó)科學(xué)院在上海召開(kāi)了一場(chǎng)調(diào)研會(huì)，組織中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱生化所，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心前身之一）、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱上海有機(jī)所）、中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)生物研究所（后更名為中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所〈簡(jiǎn)稱細(xì)胞所〉，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心前身之一）等單位積極研討，在剛剛完成人工合成牛胰島素結(jié)晶這一創(chuàng)舉之后，緊接著要確定什么科學(xué)目標(biāo)。

參會(huì)的科學(xué)家們清楚，這次提出的應(yīng)該是一個(gè)能與人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素相媲美，氣魄宏大、雄心勃勃的目標(biāo)。經(jīng)過(guò)熱烈討論，他們決定下一步要人工合成核酸。

經(jīng)過(guò)堅(jiān)持不懈的努力，他們?cè)俅稳〉昧溯x煌的成就。

酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸的三葉草二級(jí)結(jié)構(gòu)模型。

1 金字塔之巔的“三葉草”

1968年春天，經(jīng)過(guò)科學(xué)家倡議、科技管理部門(mén)決策，一個(gè)代號(hào)“824”的項(xiàng)目正式啟動(dòng)，北京和上海兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)成立。1977年，中國(guó)科學(xué)院成立協(xié)作組，協(xié)調(diào)京滬兩地工作，由時(shí)任生化所所長(zhǎng)王應(yīng)睞任組長(zhǎng)，時(shí)任生化所核酸研究室主任王德寶任學(xué)術(shù)組組長(zhǎng)。

這個(gè)項(xiàng)目的研究?jī)?nèi)容是人工合成核酸，名稱則來(lái)自1964年8月24日。那一天，毛澤東主席與周培源、于光遠(yuǎn)兩位科學(xué)家座談時(shí)提出：“關(guān)于生命起源要研究一下。”

生命是怎么來(lái)的？這是人類擁有智慧以來(lái)在不斷探索的終極命題。到20世紀(jì)時(shí)，人們已經(jīng)知道生命是由蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子構(gòu)成的。這些大分子不僅像一磚一瓦般搭建起千姿百態(tài)的生命體，還以極其精妙的方式調(diào)控、運(yùn)行著瞬息萬(wàn)變的生命活動(dòng)。

在第一個(gè)人工合成蛋白質(zhì)——牛胰島素誕生前，西方許多著名科學(xué)家都認(rèn)為，生命體是自然界的偉大創(chuàng)造，人類是無(wú)法代替“造物主”的。牛胰島素蛋白質(zhì)的人工合成，向人類自主創(chuàng)造生命邁出了關(guān)鍵的第一步，對(duì)人類社會(huì)、科學(xué)、文化乃至世界觀的沖擊都非同凡響。

既然邁出了第一步，人們自然而然會(huì)想下一步要怎么走。從合成蛋白質(zhì)到合成核酸，幾乎是順理成章的想法。

當(dāng)初選擇合成牛胰島素，是因?yàn)檫@是世界上第一個(gè)成功測(cè)定結(jié)構(gòu)序列的蛋白質(zhì)。而就在1965年，第一個(gè)被人類揭示的核酸結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)了——美國(guó)生物化學(xué)家羅伯特·威廉·霍利解析出了酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNAy^Ala）的一級(jí)結(jié)構(gòu)。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，所有轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）的結(jié)構(gòu)都是相似的——像一株美麗的三葉草。

合成這株“三葉草”，就是“824”項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)。它看起來(lái)如此精巧、如此美妙，人類真的可以在實(shí)驗(yàn)室中再現(xiàn)這樣復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，并賦予它生命的活性嗎？

盡管中國(guó)科研人員已經(jīng)在人工合成蛋白質(zhì)工作中取得勝利，但人工合成核酸并不能簡(jiǎn)單復(fù)制此前的成功經(jīng)驗(yàn)。

實(shí)際上，tRNA的結(jié)構(gòu)比牛胰島素更復(fù)雜。牛胰島素的分子量是5700，而由76個(gè)核苷酸組成的tRNAy^Ala，分子量約為26000，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于前者。此外，相比性質(zhì)較為穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，核酸則要“嬌嫩”得多，環(huán)境條件稍有不妥，就很容易發(fā)生降解。當(dāng)時(shí)世界上有很多實(shí)驗(yàn)室都在嘗試人工合成核酸，但經(jīng)過(guò)艱難的探索后，不少都放棄了。只有少數(shù)國(guó)家還在堅(jiān)持，想要實(shí)現(xiàn)這一不知能否達(dá)成的目標(biāo)。

比起國(guó)外同行，中國(guó)科學(xué)家的條件要艱苦得多。但他們還是義無(wú)反顧、心無(wú)旁騖地投身這項(xiàng)曲折而壯闊的事業(yè)中。

有人把核酸的合成，比喻為建造一座宏偉的金字塔?？蒲腥藛T需要從單體的提純、制備開(kāi)始，通過(guò)無(wú)數(shù)次反應(yīng)，逐漸延長(zhǎng)合成的片段，而最后獲得的產(chǎn)物在數(shù)量上只有單體原料的百億分之一。

要摘得金字塔之巔的那株“三葉草”，路漫漫其修遠(yuǎn)兮！

王德寶帶領(lǐng)科研人員討論實(shí)驗(yàn)方案。

2 從做“環(huán)衛(wèi)工人”起步

王應(yīng)睞（前排中）、王德寶（前排右）、陳常慶（前排左）討論人工合成核酸工作。

三葉草形的tRNAy^Ala由76個(gè)核苷酸組成，除了4種常見(jiàn)核苷酸——腺苷酸、鳥(niǎo)苷酸、胞苷酸和尿苷酸外，還含有9個(gè)（7種）稀有核苷酸。未來(lái)，這些稀有核苷酸將在人工合成核酸的探索中，扮演至關(guān)重要的角色。

協(xié)作組基于tRNAy^Ala的特殊結(jié)構(gòu)，結(jié)合國(guó)外已有成果，同時(shí)借鑒人工合成牛胰島素的路徑經(jīng)驗(yàn)，確定了合成工作的大路線：要在拆合天然tRNAy^Ala成功的基礎(chǔ)上，先分頭合成兩個(gè)“半分子”——5半分子和3半分子，再將它們連接起來(lái)，得到完整的人工合成tRNAy^Ala分子，然后測(cè)定生物活性。

合成路線確定后，生產(chǎn)足夠的合成原料是當(dāng)務(wù)之急。當(dāng)時(shí)各種國(guó)外進(jìn)口渠道都未通行，國(guó)內(nèi)只能提供氨基酸等普通生化試劑，人工合成核酸需要的單體核苷酸、酶、保護(hù)劑等，只能靠科研人員自行生產(chǎn)。

有趣的是，最初加入“824”項(xiàng)目的很多研究人員，第一站奔赴的不是實(shí)驗(yàn)室，而是位于北京的首都啤酒廠，他們?cè)谶@里就地建立了一個(gè)原料組。

核酸和啤酒，看起來(lái)是風(fēng)馬牛不相及的兩樣?xùn)|西。但專業(yè)人士知道，啤酒廠有大量廢酵母，恰恰可提取用于人工合成核酸的各種單體核苷酸。

除了把廢酵母“變廢為寶”外，研究人員還常常跑到北京的一些奶牛場(chǎng)，收集一些小牛胸腺，裝進(jìn)冰壺，帶回啤酒廠。從這些小牛胸腺中，也可提取用于人工合成核酸的各種單體核苷酸。

那段時(shí)間，科研人員和首都啤酒廠的工人們建立了深厚的友誼。在大家共同努力下，廠里建起一個(gè)ATP（腺苷三磷酸）生產(chǎn)車間，后來(lái)還發(fā)展出干擾素誘導(dǎo)劑PolyIC生產(chǎn)項(xiàng)目。當(dāng)時(shí)啤酒生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益不高，反倒是這些頗具科技含量的副業(yè)辦得紅紅火火。通過(guò)這些探索，他們?cè)趪?guó)內(nèi)率先開(kāi)辟了核酸試劑生產(chǎn)線，推動(dòng)了相關(guān)工業(yè)和醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展。

合成tRNAy^Ala所需要的另一種重要原料是假尿苷酸，是稀有核苷酸之一。雖然假尿苷酸稀有，但它的前體物質(zhì)假尿苷并不罕見(jiàn)，在人尿中大量存在。于是便出現(xiàn)了畫(huà)風(fēng)清奇的一幕：國(guó)家重大科研項(xiàng)目的研究人員常常出沒(méi)各個(gè)公共廁所，放置一些尿桶，過(guò)段時(shí)間再拎著滿滿一桶尿，如獲至寶地回來(lái)進(jìn)行分離實(shí)驗(yàn)。

當(dāng)時(shí)，30歲出頭的祁國(guó)榮是生化所人工合成核酸項(xiàng)目的一員。他至今記得他們和工人一道搬運(yùn)尿桶的往事?！澳菚r(shí)我壯得像半個(gè)運(yùn)動(dòng)員，從來(lái)不計(jì)較做什么事情，只要是為了科學(xué)，就不惜力氣?！?/p>

加料、攪拌、蒸餾……當(dāng)他們從大桶大桶的尿液中提取到幾克假尿苷酸時(shí)，那種興奮和喜悅溢于言表。

正是通過(guò)這些形形色色的渠道和奇奇怪怪的方法，“824”項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)最終實(shí)現(xiàn)了7種稀有核苷酸原料的自給自足。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，稀有核苷酸對(duì)tRNA的生物活性至關(guān)重要，這也是我國(guó)工作與外國(guó)同類工作的最大差別。

令人感慨的是，輝煌的科研成果，恰恰誕生于無(wú)數(shù)繁重瑣碎的臟活、累活之中。難怪曾有人感嘆：人工合成核酸的工作是從做“環(huán)衛(wèi)工人”做起的。

3 協(xié)作到底、堅(jiān)持到底

王德寶（中）與協(xié)作組部分成員。

最初幾年，“824”項(xiàng)目研究進(jìn)展非常緩慢。

“到1973年了，還是做基礎(chǔ)性工作，沒(méi)有開(kāi)始進(jìn)行片段合成。大家好像毫無(wú)頭緒，很著急?！比斯ず铣珊怂犴?xiàng)目參與者、上海有機(jī)所研究員陳海寶回憶。

因?yàn)橥七M(jìn)困難，部分研究所之間的協(xié)作工作甚至一度停掉。1974年協(xié)作重啟后，協(xié)作組的專家經(jīng)過(guò)商議，決定重新探索新路。但直到1976年，項(xiàng)目依舊沒(méi)有走出低谷，關(guān)鍵的RNA連接酶遲遲沒(méi)能制備成功。如果退而求其次采用DNA連接酶，工作量又會(huì)大大增加。大家在這項(xiàng)工作上已經(jīng)奮斗了10多年，但勝利似乎遙遙無(wú)期。

為了盡快取得突破，王應(yīng)睞和王德寶給他們認(rèn)識(shí)的一位美國(guó)科學(xué)家寫(xiě)信求助，獲得了相關(guān)菌種。很快，研究小組用這些菌種成功制備出RNA連接酶，后續(xù)工作也由此順利起來(lái)，到1977年底，天然tRNAy^Ala的拆合工作終于獲得成功。

在此之前，國(guó)外也有科研團(tuán)隊(duì)把tRNAy^Ala拆成兩個(gè)半分子，但到了重組合這一步，結(jié)果卻普遍不盡如人意，產(chǎn)率極低。國(guó)內(nèi)科研人員通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，摸索出了最適宜的反應(yīng)條件，使拆合產(chǎn)率達(dá)到60%，而且產(chǎn)物具有完全接受和轉(zhuǎn)移氨基酸的生物活性。

1979年，中國(guó)-西德核酸蛋白質(zhì)學(xué)術(shù)討論會(huì)在上海衡山賓館舉行，中方代表匯報(bào)的tRNA拆合工作，讓西德代表團(tuán)的科學(xué)家大為震驚。在中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員鄒承魯?shù)耐扑]下，相關(guān)論文于1981年發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Biochimica Et Biophysica Acta，進(jìn)一步提升了國(guó)際影響力。

1979年，“824”項(xiàng)目協(xié)作組成功將3個(gè)大片段連接起來(lái)，完成了3’半分子的合成。雖然再次取得重要進(jìn)展，但部分主力成員一方面受風(fēng)靡一時(shí)的出國(guó)潮影響，另一方面對(duì)漫長(zhǎng)的研究心生厭倦，開(kāi)始打退堂鼓，認(rèn)為一半的研究就用了11年，全合成還不知道要多久，“繼續(xù)做下去，不過(guò)是勞民傷財(cái)”。

“824”項(xiàng)目協(xié)作組副組長(zhǎng)、時(shí)任上海有機(jī)所所長(zhǎng)汪猷意識(shí)到了情況的嚴(yán)峻，抓緊與相關(guān)負(fù)責(zé)人開(kāi)會(huì)討論，鄭重提出“一定要協(xié)作到底、堅(jiān)持到底”，同時(shí)鼓勵(lì)大家，“我們已經(jīng)積累了這么多經(jīng)驗(yàn)，接下來(lái)速度會(huì)越來(lái)越快”。

人心穩(wěn)定了。果然，又經(jīng)過(guò)兩年不懈努力，他們終于迎來(lái)了最激動(dòng)人心的時(shí)刻。

1981年12月20日傍晚6點(diǎn)，下班時(shí)間已過(guò)，上海市岳陽(yáng)路上，幾幢大樓都靜悄悄的，唯獨(dú)細(xì)胞所行政樓后面的一排小屋燈火通明。屋里，十幾位身著白大褂的科研人員，神情肅穆地等待著合成結(jié)果。

經(jīng)過(guò)10多年摸爬滾打、屢敗屢戰(zhàn)的攻堅(jiān)克難后，留在研究人員手中的，僅有幾毫微克的分子。而就這極其金貴的一點(diǎn)產(chǎn)物，還要經(jīng)過(guò)一道道嚴(yán)格的檢測(cè)和鑒定：先鑒定其末端結(jié)構(gòu)，接著測(cè)接受活性，再測(cè)摻入活性。

爬“金字塔”爬了這么久，所有人都想知道，塔頂上的那株“三葉草”究竟是真是假。盡管協(xié)作組開(kāi)發(fā)出了僅用7微微克（7×10-12摩爾）樣品即可測(cè)定生物活性的方法，但大家還是擔(dān)心，萬(wàn)一檢測(cè)不能通過(guò)，僅有的半分子被浪費(fèi)掉了，還得回到金字塔底重新做。

最后的環(huán)節(jié)，十幾雙眼睛齊齊盯著一臺(tái)液體閃爍譜儀的同位素計(jì)數(shù)顯示屏。

5001000150020002500……

當(dāng)這串?dāng)?shù)字亮起時(shí)，所有人的目光都被點(diǎn)燃了：我國(guó)人工合成的tRNAy^Ala，在世界上首次測(cè)得了全部生物活性！

4 為了祖國(guó)的榮譽(yù)

“人工合成核酸”項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)全體合影。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心供圖

“824”項(xiàng)目歷時(shí)13年，前后動(dòng)員10余家單位近200位科技工作者。其中，取得突破的主力是中國(guó)科學(xué)院的生化所、細(xì)胞所、上海有機(jī)所、生物物理研究所，以及北京大學(xué)和上海化學(xué)試劑二廠。

曾任項(xiàng)目總裝合成組組長(zhǎng)的細(xì)胞所研究員包永德出國(guó)交流，提及“824”項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)上百位科研工作者共同的智慧結(jié)晶。西方科學(xué)家的反應(yīng)是“難以置信”：西方國(guó)家是不可能在短時(shí)間內(nèi)組織這樣一支龐大的基礎(chǔ)研究隊(duì)伍搞大協(xié)作的！

“824”項(xiàng)目結(jié)束后，大多數(shù)研究人員回到各自單位從事新的研究工作。其中生化所于1982年起繼續(xù)開(kāi)展一系列tRNA的結(jié)構(gòu)與功能研究，特別是在修飾核苷酸與tRNA活性關(guān)系研究方面取得了不少比較突出的成果。

1982至1983年，中國(guó)科學(xué)家在《科學(xué)通報(bào)》和《中國(guó)科學(xué)》發(fā)表“tRNAy^Ala的人工全合成”成果，這是在國(guó)際上首次報(bào)道通過(guò)人工方法全合成一個(gè)具有與天然RNA相同化學(xué)結(jié)構(gòu)和完整生物活性的完整核酸分子。在當(dāng)時(shí)的環(huán)境和條件下，中國(guó)科學(xué)家再次取得如此成就，令人驚嘆。

但祁國(guó)榮認(rèn)為：“這是水到渠成的事！”中國(guó)科學(xué)家能率先實(shí)現(xiàn)人工合成核酸，關(guān)鍵在于堅(jiān)持真正的科學(xué)態(tài)度，“每一步都有嚴(yán)格的把關(guān)，也因此少走了很多彎路”。

1983年，王德寶以《酵母丙氨酸t(yī)RNA人工全合成》為題在第10屆國(guó)際tRNA學(xué)術(shù)研討會(huì)上作學(xué)術(shù)報(bào)告，并到美國(guó)、加拿大、英國(guó)、日本和西德的大學(xué)、研究所介紹該研究，贏得學(xué)術(shù)界的重視和贊揚(yáng)。而許多海外媒體和刊物的報(bào)道，則讓更多人認(rèn)識(shí)到中國(guó)這個(gè)東方文明古國(guó)在科技領(lǐng)域展現(xiàn)出的嶄新面貌。

“酵母丙氨酸t(yī)RNA的人工全合成”項(xiàng)目先后榮獲1984年中國(guó)科學(xué)院科技成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、1987年國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。主要負(fù)責(zé)人之一王德寶由于領(lǐng)導(dǎo)該工作取得突出成果，于1991年榮獲陳嘉庚生命科學(xué)獎(jiǎng)、1996年榮獲何梁何利科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)。

從人工合成蛋白質(zhì)到人工合成核酸，兩項(xiàng)延續(xù)和遞進(jìn)的研究工作，就像一株光彩奪目的雙生花，又像一首詞珠聯(lián)璧合的上下闋，共同彰顯出中國(guó)人民的驚人智慧和創(chuàng)新力量，在新中國(guó)的科技發(fā)展史上寫(xiě)下了濃墨重彩的不朽篇章。

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2024-08-07 第4版 專題）