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中國最有名的猴子，除了孫悟空外，大概就是“中中”“華華”了。

2018年初，這兩只小猴睜著懵懂的大眼睛，登上國際期刊《細胞》封面，成了舉世矚目的大明星。作為全球首例體細胞克隆猴，它們的誕生開啟了實驗動物的嶄新時代。

“中中”“華華”登上《細胞》雜志封面。

在《細胞》網(wǎng)站上，這篇論文的點擊率和下載量迅速創(chuàng)下歷史紀錄。其影響力就像當(dāng)年的克隆羊“多莉”一樣，很快“席卷”世界各地的網(wǎng)絡(luò)、電視和報刊。

那段時間，《細胞》雜志編輯April Pawluk從美國乘飛機到中國交流，在去波士頓機場的路上，出租車司機聽說她的目的地是上海，立刻興奮地問：“那你聽說過克隆猴嗎？”

然而在此之前，誰又能想到這樣一項轟動性、爆炸性的成果，會來自一個近乎“小透明”的課題組呢？

1?不拘一格用人才

2009年，36歲的孫強徘徊在人生的十字路口。彼時他是華東師范大學(xué)的一名講師，牽頭開展的“973”項目子課題“猴生殖生理和轉(zhuǎn)基因猴構(gòu)建研究”剛剛結(jié)題。為了這個項目，他在云南西雙版納過了4年與猴相伴的生活。在那里，他成功構(gòu)建了中國首批試管食蟹猴，但直到離開也沒有做出轉(zhuǎn)基因猴，這讓他感到遺憾和懊惱。

接下來，該向何處去呢？

就在這時，孫強接到了一個特殊的邀請。中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所（現(xiàn)為中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，以下簡稱神經(jīng)所）研究員羅振革請他前往海南三亞，參加所里舉辦的一場小型研討會，并圍繞他在西雙版納開展的試管猴工作作一場學(xué)術(shù)報告。

孫強的報告被安排在倒數(shù)第二個、時任神經(jīng)所所長蒲慕明的報告之前。就在報告開始前，孫強突然接到通知：蒲慕明的報告因故臨時取消，他可以“講得久一些”。

孫強沒想太多，按部就班地作完報告，然后進入交流環(huán)節(jié)。臺下坐滿了神經(jīng)所的領(lǐng)導(dǎo)和學(xué)術(shù)骨干，他們紛紛向?qū)O強提出問題。這個“交流環(huán)節(jié)”竟持續(xù)了約半個小時，甚至比他的報告時間還長。事后孫強才意識到，這哪里是報告呀，根本就是一場“面試”嘛。

2009年，對蒲慕明和他領(lǐng)導(dǎo)下的神經(jīng)所而言，同樣是意義重大的一年。在神經(jīng)所建所10年后，他們獲得了來自中國科學(xué)院的穩(wěn)定支持，并建立了神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室。也是這一年，他們決定再向前一步，開展非人靈長類動物——主要是猴類研究。由于猴類具有與人類最接近的大腦，它們在腦科學(xué)發(fā)展、神經(jīng)退行性疾病研究和治療等方面將發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

大局已經(jīng)布下，誰是那個最適合被委以重任的人？蒲慕明開始在全國范圍內(nèi)尋找研究靈長類動物的人才。恰巧中國科學(xué)院院士、神經(jīng)所研究員段樹民擔(dān)任了孫強參與的上述“973”項目的評審委員，對這位在云南扎根數(shù)年的北方漢子印象深刻，便向蒲慕明進行推薦。

那場特殊的“面試”過去幾個月后，孫強受邀來到神經(jīng)所。當(dāng)著神經(jīng)所各位課題組長（PI）的面，蒲慕明闡述了他對研究所和國家重點實驗室整體布局的思考，以及發(fā)展非人靈長類動物研究的計劃。講完這些后，他看著孫強，鄭重地問：“你愿不愿意在這里做猴子研究？”

孫強心中一動，他心心念念的靈長類動物研究，有機會繼續(xù)做下去了。但他還是有些顧慮：神經(jīng)所對PI的考評非常嚴格，而猴子研究周期長、難度大，也許很長一段時間都看不到成果，短期內(nèi)很難達到相應(yīng)的考核標準。于是他提出，不進入研究員序列，也不當(dāng)PI，而是從高級工程師做起。蒲慕明答應(yīng)了。

2?一對師生的十年之約

2009年6月1日，孫強正式入職神經(jīng)所。

如果在寸土寸金的上海開展靈長類動物研究，就得從頭打造實驗動物養(yǎng)殖和實驗基地，這不僅要花費海量經(jīng)費，還意味著要經(jīng)歷漫長的建設(shè)和審批。

孫強不想等那么久。他知道，在離上海不遠的蘇州太湖西山島上，有一家具備養(yǎng)猴資質(zhì)的實驗動物公司——蘇州西山中科實驗動物公司。于是他租用這里的空間和設(shè)備，又從過去工作過的西雙版納猴場“挖”來兩名熟練的技術(shù)人員，就這樣開始了新工作。

孫強至今記得起步時期的艱難。2010年國慶假期的一個雨夜，他身披雨衣，騎著電瓶車，準備把一管試劑送到實驗室冷藏。島上沒有路燈，四下闃然而漆黑。突然，迎面駛來的貨車投來一道強光，瞬間他什么都看不到了，輪底一滑，摔在路邊。

孫強忍著劇痛把試劑送到實驗室，才發(fā)覺左臂已經(jīng)動彈不了了。第二天一早，同事把他送進市里的醫(yī)院，醫(yī)生診斷為鎖骨骨折，需要盡快手術(shù)。

聽到這個結(jié)果，孫強的第一反應(yīng)卻是實驗怎么辦？

當(dāng)時，整個團隊除他之外都是獸醫(yī)，很多涉及精細操作的實驗只能由他完成。如果打上鋼板，手臂至少七八天不能活動。但猴子的取卵實驗正在關(guān)鍵時刻，一刻也不能耽誤。

想來想去，孫強決定先回實驗室將實驗全部做完后再來住院。一個骨折手術(shù)，被硬生生拖延了10天。

幸運的是，后來，他等到了一個絕佳的幫手。山東小伙劉真在神經(jīng)所讀碩士期間，加入了孫強帶領(lǐng)的靈長類研究團隊。他能吃苦、愛琢磨、敢想敢干，很快成長為團隊里的骨干。

2013年，劉真即將碩士畢業(yè)。見劉真有繼續(xù)讀博的打算，孫強問他愿不愿意做一個很難的課題、一個很可能需要長期奮戰(zhàn)的課題。

“需要干多長時間？”劉真問。

“干到我退休！”孫強故作嚴肅地說，說罷忍不住笑了，“至少也得10年?！?/p>

“10年就10年！”劉真接招了。

這個課題，正是“體細胞克隆猴”。

3?步步驚心！“中中”“華華”誕生記

研究人員在操作體細胞克隆猴相關(guān)實驗。

那幾年里，孫強帶著7人左右的小團隊駐守在西山島上，仿佛成了遺世獨立的“透明人”，“領(lǐng)域里都快忘記我們這些人的存在了”。

而傳奇，正在與世隔絕的寂寞中暗暗醞釀。

隨著腦科學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，科學(xué)家越來越不滿足于大/小鼠、兔子、狗等傳統(tǒng)實驗動物模型。這些動物的神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦的復(fù)雜度，遠遠不能與人類相比。近幾十年來，以阿爾茨海默病為代表的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)，一旦進入人體臨床階段便屢屢宣告失敗，這更讓人們意識到開發(fā)非人靈長類動物模型的必要性和緊迫性。

理想的實驗動物模型要有清晰、統(tǒng)一的遺傳背景。為此，人們讓小鼠不斷進行近親交配產(chǎn)生穩(wěn)定的純合遺傳品系。但對生育周期長、每胎個數(shù)很少的猴子，這么做既沒效率，也不現(xiàn)實?？茖W(xué)家試圖用可行的方法得到遺傳背景統(tǒng)一的實驗用猴，體細胞克隆技術(shù)就是其中之一。

對今天的人們來說，“克隆”早已不是什么新鮮詞匯。自1996年克隆羊“多莉”誕生以來，世界各國已經(jīng)成功打造出克隆牛、克隆豬、克隆貓等克隆動物。然而在克隆猴子的過程中，科學(xué)家卻屢屢碰壁。

1999年，美國俄勒岡國家靈長類研究中心的科學(xué)家首次利用早期胚胎卵裂球細胞作為核供體，得到了胚胎細胞來源的克隆猴。但早期胚胎細胞與體細胞差異極大，其本身就具有發(fā)育的全能性，而且無法在體外培養(yǎng)擴增，在應(yīng)用上非常受限。后來，俄勒岡國家靈長類研究中心的米塔利波夫團隊繼續(xù)挑戰(zhàn)體細胞克隆猴技術(shù)，但一直沒能攻下這座“堡壘”。

劉真接下這個課題的時候，就知道這是一塊“硬骨頭”。孫強和他，一個是沒什么名校背景的高級工程師，一個是調(diào)劑入學(xué)的專業(yè)碩士，兩個名不見經(jīng)傳的“小透明”真的能實現(xiàn)國內(nèi)外領(lǐng)域“大?！倍紱]搞定的目標嗎？

在實踐中，劉真很快發(fā)現(xiàn)，這項技術(shù)的關(guān)鍵“卡點”在于靈長類動物的胚胎非?！皨蓺狻?，對克隆中必需的細胞核移植操作耐受性很低。再加上猴子作為實驗動物非常貴重，相較其他動物排出的卵細胞數(shù)量很少，資源有限加上成功率極低，才讓諸多知名團隊鎩羽而歸。

仔細復(fù)盤前人的經(jīng)驗教訓(xùn)后，劉真認為，當(dāng)下正是開展這項工作的最佳時期。隨著人們對哺乳動物胚胎發(fā)育機制越來越了解、單細胞測序等技術(shù)越來越成熟，他們有機會用新方法解答老問題。

“最關(guān)鍵的是要去做。做了不一定成功，不做則根本不可能成功。”他這樣想。

劉真花了3年時間，把體細胞核移植技術(shù)練得爐火純青。他能快速無損地將卵細胞內(nèi)的細胞核移除，并促進供體細胞核與去核卵細胞融合，連蒲慕明都夸贊他“有一雙巧手”。

劉真和同伴們還總結(jié)出一系列操作要點：克隆成功率與細胞核來源密切相關(guān)，其中來自成纖維細胞的細胞核成功率最高；在完成細胞核移植后，需要引入表觀遺傳調(diào)控，適當(dāng)“激活”和“關(guān)閉”影響胚胎發(fā)育的基因，以保證胚胎發(fā)育時間不早也不晚；將克隆胚胎移植進母猴子宮后，也要特別細心呵護。

然而，即便步步小心，依舊步步驚心。2017年，在突破一個關(guān)鍵技術(shù)難點后，首批20多只母猴終于成功懷孕?？墒茄芯咳藛T的高興勁兒還沒過去，這些母猴就先后流產(chǎn)了。雖然有兩只小猴經(jīng)剖腹產(chǎn)出生，但因為先天不足，只活了一星期便死去了。

屢戰(zhàn)，屢敗；屢敗，屢戰(zhàn)……劉真已經(jīng)習(xí)慣了這樣的循環(huán)。但當(dāng)他“離成功已經(jīng)那么近了，卻還是失敗”時，還是體會到了前所未有的沮喪和難過。

直到2017年底，一只健康的小猴出生了。劉真看到它的第一眼，就感到“很有活力”。12天后，另一只小猴也呱呱墜地，它和“姐姐”有著完全相同的細胞核基因，外表自然也一模一樣。

成了！成了！

孫強和劉真在趕寫論文的時候，突然意識到，這兩只小猴還沒有名字。他們決定向蒲慕明征求意見。

蒲慕明看著兩位面露欣喜的科研骨干，說：“要不你們一人起一個，叫‘強強’和‘真真’？”

孫強和劉真連連搖頭。

蒲慕明又想了一下，說：“‘中中’和‘華華’如何？”

這一次，眾人齊聲叫好。

體細胞克隆猴“中中”和“華華”。中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心供圖

4?“世界第一”的秘密

重大突破！世界第一！關(guān)于體細胞克隆猴的研究工作得到學(xué)術(shù)界高度評價。

國際細胞治療學(xué)會主席John Rasko說：“這是許多專家認為不可能實現(xiàn)的重大技術(shù)突破……利用智慧的化學(xué)方法和操作技巧，中國科學(xué)家攻克了多年來導(dǎo)致克隆猴失敗的障礙。”

《細胞》出版社首席執(zhí)行官、《細胞》雜志主編Emilie Marcus評價：“該成果是一項令人興奮的重要工作，這是全世界科學(xué)家花了20年時間才達到的技術(shù)里程碑，有潛力引發(fā)動物研究的革命并有助于研發(fā)治療人類疾病的新方法?！?/p>

榮譽紛至沓來，贊美源源不斷。在孤島上苦苦經(jīng)營多年的“小透明”課題組，突然之間成了全世界關(guān)注的焦點。面對蜂擁而至的媒體，孫強和劉真不得不一遍遍講述他們的故事。

但孫強坦言，他并不喜歡這種感覺。相比鎂光燈下的繁華紛擾，西雙版納的“猴山”、太湖之上的“猴島”，才是他的舒適區(qū)。

2018年7月，剛滿30歲、毫無海外留學(xué)背景的劉真被正式聘任為神經(jīng)所研究員。他被視為本土優(yōu)秀青年科研人才的典范，不斷有研究機構(gòu)邀請他去作報告、講座。但劉真很快發(fā)現(xiàn)，自己并不習(xí)慣“兜售”什么“成功經(jīng)驗”。漸漸地，他很少再接受此類邀約，只想在實驗室里安心科研。

如今，1500多只模式猴已從蘇州西山島轉(zhuǎn)移到上海松江區(qū)。經(jīng)過這些年的發(fā)展，西山島完成了使命，已不再荒涼。這些模式猴承擔(dān)著針對阿爾茨海默病、癲癇、失眠、天使綜合征、脆性X綜合征等諸多腦部疾病的多項關(guān)鍵實驗任務(wù)，成為我國乃至全世界科學(xué)家攻克神經(jīng)生物學(xué)疑難雜癥的一座重要樣本庫。

像大多數(shù)涉及靈長類動物的實驗?zāi)菢?，這些研究工作從一開始就面臨著國內(nèi)外關(guān)于科研倫理的審視和擔(dān)憂。對此，他們早已做好準備。早在2005年，當(dāng)時神經(jīng)所所在的中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院，就成立了由倫理學(xué)專家、生物學(xué)專家、醫(yī)學(xué)專家和社會人士組成的生命科學(xué)倫理委員會，對相關(guān)研究進行嚴格的審查和監(jiān)督。

1999年，蒲慕明回國創(chuàng)建神經(jīng)所時，中國在腦科學(xué)領(lǐng)域還比較落后，發(fā)展舉步維艱。在接下來的10多年里，中國科學(xué)家逐漸從“跟跑”過渡到“并跑”。2017年，“中中”和“華華”的誕生，像一匹突然闖出的黑馬，宣告我國在非人靈長類研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了由國際“并跑”到“領(lǐng)跑”的轉(zhuǎn)變。

但蒲慕明很清楚，這距離他的目標——為中國在世界腦科學(xué)界奠定領(lǐng)跑地位，依然有很長一段距離。他說：“要成為一個領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，就要有更多科研無人區(qū)的‘探險家’。特別是年輕人，初生牛犢不怕虎，他們有闖勁兒?！逼涯矫鲿r常鼓勵年輕人，一定要勇于冒險，敢于瞄準最重要的科學(xué)目標。

在某一年的年會上，蒲慕明給大家講述了一個學(xué)術(shù)故事。一位國外科學(xué)家早年曾在一家鼎鼎大名的科研機構(gòu)求學(xué)。他的導(dǎo)師是非常有名的學(xué)者，擁有強大的資源和平臺，卻遲遲沒有下定決心去攻克領(lǐng)域內(nèi)的一個經(jīng)典難題。而故事的主人公雖然初出茅廬、白手起家，但堅定地瞄準這個他眼中最為重要的科學(xué)問題，苦心孤詣，最終交出了漂亮的答卷，并憑借這一成果獲得諾貝爾獎。

聽著這個故事，臺下的孫強和劉真仿佛忘卻了所有的艱難和疲憊，只感到未來的人生充滿無限可能。

這對師生一如既往地守著非人靈長類研究平臺這塊寶地，時不時再給世界拋出一些新的驚喜。

2019年，世界首批生物節(jié)律紊亂體細胞克隆猴模型誕生，標志著中國正式開啟了批量化、標準化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時代。2023年，首批高比例胚胎干細胞來源的嵌合體猴出生，為建立基于猴胚胎干細胞嵌合體的基因打靶和模型構(gòu)建技術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

“天下事有難易乎？為之，則難者亦易矣；不為，則易者亦難矣?！背蔀椤笆澜绲谝弧钡拿卦E，不外如是。

（原載于《中國科學(xué)報》?2024-05-09?第4版?專題）