国产成人亚洲欧美91_在线看片免费人成视频丨_久久免費视频精品_在线观看网站深夜免费A√

6年過去了，聽到王逸平這個(gè)名字，宣利江還是忍不住紅了眼眶。他背過身去平復(fù)心情：“直到現(xiàn)在，我到他工作過的地方還是感覺很難受。每次提及這件事，我心里就會(huì)觸動(dòng)一下?！?/p>

王逸平和宣利江同為中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡(jiǎn)稱上海藥物所）研究員，既是并肩作戰(zhàn)超過24年的工作搭檔，也是志同道合、惺惺相惜的好友。這對(duì)科研“知己”投入20多年時(shí)間，研制出我國(guó)中藥現(xiàn)代化之路上的里程碑式產(chǎn)品——丹參多酚酸鹽及其粉針劑，實(shí)現(xiàn)中藥研發(fā)的升級(jí)換代。

遺憾的是，2018年4月11日，王逸平倒在了工作崗位上，享年55歲。同年11月16日，他被中宣部追授“時(shí)代楷模”榮譽(yù)稱號(hào)。彼時(shí)，傾盡他半生心血的丹參多酚酸鹽已進(jìn)入5000多家醫(yī)院，每天約有10萬人使用，銷售額逾百億元。

事實(shí)上，丹參多酚酸鹽的成功，既是兩位科學(xué)家“父親”堅(jiān)守本心、傾盡汗水的成果，更是上海藥物所一代代藥學(xué)人合力“托舉”的結(jié)果。

注射用丹參多酚酸鹽。

1?兩位“父親”

1992年，25歲的宣利江還在上海藥物所讀博，副研究員徐亞明是他的導(dǎo)師之一。徐亞明讓他試著做一些植物水溶性化學(xué)成分的研究。

那時(shí)，國(guó)內(nèi)很少有人專注于研究植物的水溶性成分。與脂溶性成分相比，前者受分離純化技術(shù)條件限制，在研究上更具挑戰(zhàn)性。

但“初生牛犢不怕虎”，年輕的宣利江頭腦里沒有“害怕”二字，他選擇經(jīng)典中藥丹參作為研究對(duì)象。

我國(guó)關(guān)于丹參的最早記載可見于東漢時(shí)期的《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中將丹參列為“上品”，述其“治心腹痛”。后世中醫(yī)以“一味丹參，功同四物”總結(jié)其療效，公認(rèn)丹參是一味活血化瘀的良藥。

宣利江最初的想法很簡(jiǎn)單，就是想徹底弄清楚丹參的水溶性成分。但隨著研究的不斷深入，他有了一些不同于傳統(tǒng)認(rèn)知的新發(fā)現(xiàn)。

1992年，導(dǎo)師徐亞明（中）指導(dǎo)宣利江（左）分析丹參成分的核磁共振譜。

此前，學(xué)界很多人認(rèn)為丹參的水溶性成分主要以“酸”的形式存在?？尚瓍s發(fā)現(xiàn)那不是酸，而是鹽——還不止一種鹽。生藥材丹參中，甚至包含了非常罕見的鎂鹽、二鉀鹽、鉀銨鹽等。

這個(gè)新發(fā)現(xiàn)就成了丹參多酚酸鹽誕生的源頭。天生好奇的宣利江并未止步于此，關(guān)于丹參的奧秘，他還想了解更多。

天然化合物的活性發(fā)現(xiàn)，需要藥理學(xué)的介入。宣利江找到31歲的王逸平幫忙，對(duì)從丹參中分離得到的各種水溶性成分做進(jìn)一步的活性篩選。那時(shí)，王逸平已經(jīng)在上海藥物所工作了6年，長(zhǎng)期從事心血管藥物的藥理作用機(jī)制研究及藥物研發(fā)。

與宣利江的學(xué)術(shù)背景不同，王逸平出身于臨床醫(yī)學(xué)。1980年，王逸平考入上海第二醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）。畢業(yè)前在癌癥科室的一段實(shí)習(xí)經(jīng)歷，徹底改變了他本將成為一名臨床醫(yī)生的人生軌跡。

在腫瘤病房實(shí)習(xí)期間，王逸平第一次直面那么多“生死有命”的悲劇。面對(duì)那些因?yàn)闆]有“對(duì)癥之藥”無奈放棄治療的重癥患者，王逸平被無力感折磨。

于是，在實(shí)習(xí)結(jié)束后，王逸平作出一個(gè)令人驚訝的決定——改讀藥理學(xué)。他跨專業(yè)考取本校藥理學(xué)專業(yè)碩士研究生，1988年畢業(yè)后進(jìn)入上海藥物所工作。

王逸平在進(jìn)行碩士研究生論文答辯。

從進(jìn)入上海藥物所第一天起，王逸平就是奔著做藥去的。短短6年，碩士畢業(yè)、沒出過國(guó)的王逸平從助理研究員升為副研究員，成為當(dāng)時(shí)研究所最年輕的課題組長(zhǎng)。曾任上海藥物所所長(zhǎng)的中國(guó)科學(xué)院院士蔣華良評(píng)價(jià)王逸平“天生就是做藥之人，對(duì)藥有一種敏銳的直覺”。

毫無疑問，宣利江找對(duì)人了。

2?下定決心，做一款好藥

20世紀(jì)后半葉，丹參注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都是把“丹參素”或“原兒茶醛”的活性排在最前面。但宣利江和王逸平通過無數(shù)次藥理活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參中這兩種化合物的活性并非最強(qiáng)，反而是丹參乙酸鎂的活性最強(qiáng)，且天然含量最高。于是他們大膽推測(cè)，丹參乙酸鎂才是丹參中最主要的藥效成分。

此外，當(dāng)時(shí)丹參注射液在臨床上雖然取得了一定療效，但存在不良反應(yīng)多發(fā)等問題，甚至引發(fā)了媒體關(guān)注。

“何不自己做一款丹參新藥？”這個(gè)念頭第一次出現(xiàn)在宣利江腦中。

就在王逸平反復(fù)驗(yàn)證丹參不同成分的活性時(shí)，宣利江還做了一件事。當(dāng)時(shí)，實(shí)驗(yàn)室有一臺(tái)還算是比較“奢侈”的高效液相色譜儀（HPLC），能夠更精準(zhǔn)分析出樣品中的化合物。宣利江便從醫(yī)院買回源自不同廠家的所有丹參注射液產(chǎn)品，對(duì)它們進(jìn)行集中檢測(cè)。

結(jié)果令宣利江既興奮，又失望。他發(fā)現(xiàn)丹參乙酸鎂在這些產(chǎn)品中的含量并不高，在一些產(chǎn)品中甚至不存在?？墒?，在天然的丹參藥材中，丹參乙酸鎂的含量卻很高。這意味著過去大家在有意無意中舍去了丹參中的精華。更糟糕的是，宣利江還發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的丹參注射液質(zhì)量參差不齊，根本沒有遵循“安全、有效、質(zhì)量可控”的制藥原則。

宣利江和王逸平隨即決定，做一款真正“安全、有效、質(zhì)量可控”的丹參新藥。

博士畢業(yè)后，宣利江留在上海藥物所擔(dān)任助理研究員，與王逸平一起打響了他們的新藥創(chuàng)制之戰(zhàn)。那一年，宣利江28歲，王逸平32歲。

兩個(gè)年輕人與化學(xué)和藥理學(xué)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)成員一起，日復(fù)一日地在實(shí)驗(yàn)室研討、實(shí)驗(yàn)、再研討……他們心中早已達(dá)成一種默契——做藥是人命關(guān)天的大事，前期實(shí)驗(yàn)做得越扎實(shí)，后期風(fēng)險(xiǎn)才越小。

整整一年多，宣利江團(tuán)隊(duì)和王逸平團(tuán)隊(duì)朝夕相伴，“有問題就立即著手解決”，以極高的效率完成了新藥研究的主體部分。研究明確了兩個(gè)核心問題：第一，以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽類化合物，是丹參保護(hù)心腦血管的核心成分；第二，多酚酸鹽類化合物保護(hù)心腦血管的途徑有多種。此外，他們還從藥物代謝層面厘清了多酚酸鹽類化合物在人體中是如何代謝變化的，為后續(xù)制藥的安全性提供了依據(jù)。

“做藥的每一步都需要慎重、再慎重，稍不留神就可能走上錯(cuò)誤的方向。那段時(shí)間，我和逸平聯(lián)系非常緊密，這也是我們能夠做成這款藥的一個(gè)很重要的因素。”宣利江說。

1996年8月，宣利江前往日本九州大學(xué)進(jìn)行博士后階段研究。次年，王逸平也被派往九州大學(xué)做訪問學(xué)者。本就惺惺相惜的兩個(gè)年輕人愈加親厚，時(shí)常一起“泡”在實(shí)驗(yàn)室，下班后一起吃飯。就在那時(shí)，宣利江得知王逸平被確診患有克羅恩病已有4年，而且已接受了腸切除手術(shù)。他不敢相信，早出晚歸、恨不得整日守在實(shí)驗(yàn)室工作的王逸平竟患有不治之癥，常常要忍受常人無法想象的病痛，“那時(shí)候我才知道，他的腸子比別人短1.1米”。

正是這段在異國(guó)他鄉(xiāng)的短暫旅居，讓二人有機(jī)會(huì)更加了解彼此，找到了共同的志向和節(jié)奏：“我們要做這個(gè)藥，因?yàn)檫@是我們最想做的事情，是我們的初心。其他任何事情，包括發(fā)論文、評(píng)職稱什么的，都可以緩一緩?！?/p>

1998年，宣利江完成博士后工作后回到上海藥物所，開始籌備丹參多酚酸鹽工業(yè)化大生產(chǎn)的工藝和質(zhì)量研究。

3?沖鋒“獨(dú)木橋”

丹參多酚酸鹽的第一條大工藝生產(chǎn)線是宣利江及其化學(xué)團(tuán)隊(duì)悶頭“硬啃”出來的。

產(chǎn)業(yè)思維與實(shí)驗(yàn)室思維大不相同，要想將實(shí)驗(yàn)室的研究成果安全、準(zhǔn)確地“復(fù)刻”到生產(chǎn)線上，變成符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，就需要建立一套極其完備的制藥工藝和嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于中藥原材料而言，其自身品質(zhì)成了制備工藝和質(zhì)量控制的難點(diǎn)。

“源自不同產(chǎn)地、不同時(shí)節(jié)的藥材，質(zhì)量千差萬別。如何通過一種標(biāo)準(zhǔn)化的制備工藝彌補(bǔ)這種天然差別是最大的難點(diǎn)。并且，我們還要實(shí)現(xiàn)其有效成分的質(zhì)量可控，就需要建立更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。”宣利江解釋說。

研究團(tuán)隊(duì)并沒有被這些問題難倒。他們夜以繼日地攻關(guān)，終于發(fā)明了一種集提取精制技術(shù)、質(zhì)量過程控制技術(shù)、凍干粉針技術(shù)于一體，能充分富集有效成分并保留化合物鹽特征的制備工藝，相關(guān)技術(shù)先后獲得中國(guó)、美國(guó)發(fā)明專利，并基于此設(shè)計(jì)出丹參多酚酸鹽的第一條生產(chǎn)線。

一款新藥終于初具雛形：其80%為丹參乙酸鎂，另外20%是迷迭香酸、紫草酸、丹參素等丹參乙酸鎂同系物。后來，這款新藥被正式命名為丹參多酚酸鹽。

2000年9月13日，宣利江如愿接到臨床申報(bào)受理通知書，那天剛好是他的生日。同年，丹參多酚酸鹽相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給藥企。

有了企業(yè)介入，丹參多酚酸鹽的上市本應(yīng)駛上高速路。但誰也沒料到，過了整整兩年，他們才拿到主管部門下發(fā)的臨床批件。

那是宣利江和王逸平最焦灼的兩年。據(jù)宣利江回憶，這兩年內(nèi)，他們參加了至少5場(chǎng)專家審評(píng)會(huì)，批文卻遲遲不來。

其實(shí)，審評(píng)部門的審慎也不難理解。在此之前，中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為粗糙，大多數(shù)中藥注射制劑甚至是以每毫升含多少生藥量來控制質(zhì)量的。而丹參多酚酸鹽則“清晰得令人害怕”，千分之一甚至萬分之一含量的成分都是明確的。

這是一款真正意義上“質(zhì)量可控”的中藥，完全顛覆了過去大家對(duì)中藥“模糊不清”的認(rèn)知。

“當(dāng)時(shí)，有人質(zhì)疑丹參中的鎂鹽是否存在，甚至懷疑是我們?nèi)藶榧舆M(jìn)去的。我說，確實(shí)是天然存在的。對(duì)方就問，那為什么他得不到？”宣利江說，“按現(xiàn)在的說法，這應(yīng)該是一個(gè)‘卡脖子’的環(huán)節(jié)?！?/p>

但宣利江和王逸平的心態(tài)并沒有受到影響，兩人心里始終有一桿秤——做藥，要拿證據(jù)說話。終于，丹參多酚酸鹽于2002年9月正式獲得臨床批件，3年多后獲得了新藥證書。

“現(xiàn)在回過頭看，才發(fā)覺我們是在走一座獨(dú)木橋，隨時(shí)都有掉下去的可能?！毙f。

2006年，丹參多酚酸鹽團(tuán)隊(duì)獲得中國(guó)科學(xué)院“先進(jìn)集體”榮譽(yù)稱號(hào)。

4?“10萬人”的默契

2006年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑正式上市。隨后，宣利江、王逸平與藥企合作，一起完成了IV期臨床試驗(yàn)，總計(jì)觀察2153例病例，涉及50家醫(yī)院。這是我國(guó)中藥注射劑歷史上第一次組織如此大規(guī)模的IV期臨床試驗(yàn)。

在臨床試驗(yàn)中，丹參多酚酸鹽的療效及安全性得到進(jìn)一步證實(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率僅0.56%，對(duì)比傳統(tǒng)丹參注射液，表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性。宣利江和王逸平實(shí)現(xiàn)了他們最初的諾言——做一款“安全、有效、質(zhì)量可控”的好藥。

丹參多酚酸鹽上市那年，在中國(guó)臨床應(yīng)用已有30年的魚腥草靜脈注射液因發(fā)生多起致死事件，被國(guó)家有關(guān)部門正式叫停，傳統(tǒng)中藥注射劑的安全性受到質(zhì)疑。但就在這樣的敏感時(shí)期，丹參多酚酸鹽及其粉針劑的推廣銷售卻很順利，以連續(xù)5年超過100%的年增長(zhǎng)率不斷擴(kuò)大市場(chǎng)，并順利進(jìn)入2009版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥目錄》。

“當(dāng)一大批有問題的藥被摁下去的時(shí)候，我們的藥反而脫穎而出。”宣利江自豪地說，“巔峰時(shí)期，每一天的用藥患者將近10萬人?！?/p>

宣利江還記得，當(dāng)他告訴王逸平“10萬”這個(gè)數(shù)字時(shí)，平時(shí)不茍言笑的王逸平也露出了一抹微笑。往后，“10萬”便成為了兩個(gè)課題組之間的一種默契，想到有那么多患者受益，大家都干勁十足，同時(shí)深感責(zé)任重大。

2007年，宣利江（左）與王逸平商議科研方案。

獲得新藥證書后，取得階段性勝利的王逸平和宣利江本來計(jì)劃“做點(diǎn)兒別的”。但一款新藥的研究與開發(fā)不是隨著新藥證書的獲得而結(jié)束，而是伴隨著它的整個(gè)生命周期。這個(gè)過程遠(yuǎn)比他們想象的更長(zhǎng)——只要臨床上每天在使用，他們就持續(xù)面臨各種各樣的挑戰(zhàn)。

就在王逸平猝然離世前，他還在為研制丹參多酚酸鹽口服制劑而奮戰(zhàn)。

2012年，宣利江（右）與王逸平在閱讀文獻(xiàn)。

王逸平一生的夢(mèng)想就是“做出醫(yī)生的首選藥”。為此，他與克羅恩病頑強(qiáng)抗?fàn)?0多年，爭(zhēng)分奪秒地把全部生命投入新藥研發(fā)。他去世后，蔣華良寫下一副挽聯(lián)“逸韻高致，為人師表；平和處世，一生辛勞”，代表上海藥物所全體職工及在藥學(xué)領(lǐng)域勤奮耕耘的所有同行、戰(zhàn)友，向王逸平致以深深的敬意。

5?藥學(xué)人的“必答題”

趙承嘏院士1932年創(chuàng)辦北平研究院藥物研究所（上海藥物所前身）之初，就明確了研究所做研究的宗旨——用現(xiàn)代科學(xué)的技術(shù)手段研究中藥，使中藥科學(xué)化。

“上海藥物所一直有這種傳統(tǒng)，把做真正解決臨床需求的新藥作為戰(zhàn)略目標(biāo)。但這個(gè)過程不是一蹴而就的，會(huì)面臨很多困難，甚至誘惑。王逸平和宣利江選對(duì)了目標(biāo)，并且孜孜不倦，一步一個(gè)腳印去實(shí)現(xiàn)。他們沒有被浮躁的環(huán)境所影響，這是非常令人欽佩的?！鄙虾Ｋ幬锼L(zhǎng)李佳說。

中藥是一座寶庫(kù)，凝結(jié)著中華民族兩千年的智慧。新時(shí)代背景下，如何用現(xiàn)代科學(xué)的思維、手段為古老的中藥文明加上新的注腳，是所有藥學(xué)人面對(duì)的一道“必答題”。

“只有像宣利江和王逸平研究丹參那樣，用一生一世把一個(gè)藥做明白，弄清楚有效成分及其中的變化，搞明白為什么有效，才能實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化。”上海藥物所黨委書記葉陽說。

從1992年至今，32年過去了，宣利江的頭發(fā)已然泛白，當(dāng)年初出茅廬的小伙子如今已臨近退休。回望過去，宣利江感到無比慶幸，他在冥冥之中找到了那個(gè)人，和他一起選擇并蹚出了那條正確的路。

再翻看他與王逸平20多年前的舊照，兩個(gè)稚氣未脫的青年靠在一起，眼里是滿滿的光。

1997年，王逸平（右）和宣利江（左）在日本。上海藥物所供圖

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-08-12?第4版?專題）