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葡萄糖是工業(yè)微生物發(fā)酵過(guò)程中的主要碳源。葡萄糖的攝取速率決定胞內(nèi)整體代謝通量。葡萄糖通過(guò)糖酵解和磷酸戊糖途徑代謝，可生成多種目標(biāo)產(chǎn)物。而在細(xì)胞培養(yǎng)中，代謝通量的不平衡常使大量葡萄糖未能轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物而是轉(zhuǎn)化為副產(chǎn)物排出。這種低效代謝現(xiàn)象浪費(fèi)原料并導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)與生產(chǎn)失衡，影響目標(biāo)產(chǎn)物生產(chǎn)效率。

近日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員張大偉團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)大腸桿菌葡萄糖吸收速率的方法與遺傳回路。這一方法能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取速率以及相關(guān)代謝途徑的碳通量。

大腸桿菌攝取葡萄糖，會(huì)經(jīng)歷一系列復(fù)雜過(guò)程，如跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、去磷酸化、輔助蛋白招募以及相關(guān)因子的表達(dá)或抑制等?；谶@一調(diào)控機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出能夠?qū)崟r(shí)響應(yīng)葡萄糖攝取速率的生物傳感器（GURBs），并建立了對(duì)葡萄糖攝取速率和中央代謝流進(jìn)行正負(fù)調(diào)節(jié)的遺傳回路。GURBs的性能和靈敏度在不同條件下得到了驗(yàn)證。線(xiàn)熒光和離線(xiàn)葡萄糖檢測(cè)技術(shù)表明，GURBs可以直接測(cè)量葡萄糖攝取速率。GURBs被應(yīng)用于氨基酸、維生素、有機(jī)酸等產(chǎn)品合成，通過(guò)調(diào)控中央代謝途徑代謝流，有望調(diào)控遺傳回路的激活或抑制，提高氨基酸、維生素、有機(jī)酸的產(chǎn)量。這表明，GURBs可以根據(jù)葡萄糖攝取速率動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取率以及中央代謝和相關(guān)途徑的碳通量，從而提高目標(biāo)產(chǎn)品產(chǎn)量。

葡萄糖作為細(xì)胞攝取碳源的第一步，建立葡萄糖實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及動(dòng)態(tài)調(diào)控技術(shù)較為重要。通過(guò)基因回路優(yōu)化代謝流分配，能夠較好地適應(yīng)培養(yǎng)環(huán)境變化，可以有效平衡細(xì)胞生長(zhǎng)與產(chǎn)物合成之間的代謝競(jìng)爭(zhēng)，合理分配和利用碳資源，為合成生物設(shè)計(jì)與細(xì)胞工廠的構(gòu)建提供了重要工具和更多選擇。

相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-化學(xué)工程》（Nature Chemical Engineering）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動(dòng)專(zhuān)項(xiàng)的支持。

論文鏈接

葡萄糖攝取速率生物傳感器開(kāi)發(fā)策略示意圖