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近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）蔣嵐團(tuán)隊，在《自然-方法》（Nature Methods）上發(fā)表了題為UDA-seq: universal droplet microfluidics-based combinatorial indexing for massive-scale multimodal single-cell sequencing的研究論文。該團(tuán)隊自主研發(fā)了新型單細(xì)胞多組學(xué)測序技術(shù)UDA-seq，基于組合標(biāo)記技術(shù)路線優(yōu)化升級廣泛使用的液滴微流控平臺，實現(xiàn)了細(xì)胞通量和假單細(xì)胞率的“解偶聯(lián)”，突破了通量限制。UDA-seq是廣譜型的通量提高策略，支持常見的單細(xì)胞多組學(xué)，如同一細(xì)胞的RNA和VDJ共檢測、RNA和ATAC共檢測以及RNA和CRISPR擾動共檢測等。該研究在兼容多模態(tài)的同時將單通道細(xì)胞通量提高到刷新紀(jì)錄的10萬細(xì)胞以上，比現(xiàn)有技術(shù)提升了10至20倍。同時，研究利用遺傳多樣性結(jié)合生物信息學(xué)拆解，以免標(biāo)記方式實現(xiàn)了單通道20至40例人類樣本的多路復(fù)用，降低了單例樣本的數(shù)據(jù)成本。同時，研究形成了在微量冰凍血液樣本和微量冰凍活檢樣本中大規(guī)模獲取高質(zhì)量、多模態(tài)、單細(xì)胞精度數(shù)據(jù)的解決方案。進(jìn)一步，該研究將UDA-seq應(yīng)用于衰老、疾病人群隊列研究以及高通量CRISPR篩選研究三個場景中。對于健康人和多種疑難腎病患者的腎臟組織，研究構(gòu)建了單細(xì)胞RNA和ATAC雙組學(xué)圖譜。研究克服微量冰凍樣品前處理難點，使得每例樣本僅需五分之一條針穿活檢樣品，可在液滴微流控中利用2個通道的反應(yīng)收集來自35例捐獻(xiàn)者的共20萬高質(zhì)量雙模態(tài)單細(xì)胞數(shù)據(jù)。通過建立新算法，研究鑒定出與蛋白尿和腎損傷表型相關(guān)的罕見細(xì)胞類型POD細(xì)胞和EC-GC細(xì)胞，以及關(guān)鍵細(xì)胞亞群的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵因子。利用UDA-seq，研究構(gòu)建了自然衰老人群隊列的PBMC單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和免疫受體序列雙組學(xué)圖譜。利用2個通道的反應(yīng)，研究收集了12萬高質(zhì)量單細(xì)胞數(shù)據(jù)，解析了衰老相關(guān)的細(xì)胞亞型，報道了衰老相關(guān)的新細(xì)胞亞型——ITGB1+PREX1+ Naive CD4+ T細(xì)胞。UDA-Seq展示了對高通量CRISPR篩選的兼容能力，在胃癌細(xì)胞系中解析了細(xì)胞對溴結(jié)構(gòu)域蛋白基因家族擾動的響應(yīng)。這一研究突破了現(xiàn)有的技術(shù)瓶頸，在兼容多模態(tài)的同時提高了單細(xì)胞測序的通量，在真實世界樣本中證明了可靠性和高質(zhì)量，實現(xiàn)了低成本的高效數(shù)據(jù)生產(chǎn)。該工作開發(fā)出鑒定臨床表型相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞亞群、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵因子的新算法，為人群尺度健康隊列和疾病隊列細(xì)胞圖譜大規(guī)模研究建立了新型研究范式。同時，該工作改造升級了常見的液滴微流控平臺，有望為下一代多模態(tài)虛擬細(xì)胞基礎(chǔ)大模型提供數(shù)據(jù)支撐。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項等的支持。該工作由北京基因組所、中國科學(xué)院動物研究所、北京大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)院、衢州市人民醫(yī)院合作完成。論文鏈接通用型高通量單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)UDA-seq流程圖與應(yīng)用場景