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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進(jìn)展

研究發(fā)展出自噬驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)

2025-01-15 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院

【字體：大中小】

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靶向蛋白降解是新的藥物研發(fā)策略。這一策略利用細(xì)胞自身的降解機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白質(zhì)的選擇性清除，在解決傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥靶點(diǎn)”方面展現(xiàn)了潛力。

位于細(xì)胞表面的細(xì)胞膜蛋白，廣泛參與細(xì)胞識(shí)別、物質(zhì)運(yùn)輸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命活動(dòng)，是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來，針對(duì)細(xì)胞膜蛋白，涌現(xiàn)出以LYTAC和AbTAC為代表的靶向降解技術(shù)。這些技術(shù)的基本原理是構(gòu)建雙功能分子，實(shí)現(xiàn)靶蛋白與細(xì)胞膜表面溶酶體穿梭受體或E3連接酶之間的物理綁定，并借助這些受體或酶的生物學(xué)活性，促進(jìn)靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體降解。但是，它們的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達(dá)，而強(qiáng)行“綁架”這些功能受體有可能導(dǎo)致潛在副作用。因此，開發(fā)不依賴第三方受體的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)至關(guān)重要。

1月9日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤與副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，在《自然-化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上發(fā)表了題為Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation的研究成果。該研究開發(fā)出全新的基于自噬機(jī)制的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)AUTAB。AUTAB通過將細(xì)胞自噬誘導(dǎo)分子與細(xì)胞膜蛋白靶點(diǎn)抗體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了在不依賴額外細(xì)胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點(diǎn)蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這為以細(xì)胞膜蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了新的廣譜適用策略。

這一技術(shù)的靈感源于自然界中病原體感染和細(xì)胞膜損傷后細(xì)胞自主啟動(dòng)自噬進(jìn)行清除的現(xiàn)象。該研究在篩選自噬誘導(dǎo)分子過程中發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料聚乙烯亞胺（PEI）能夠高效誘導(dǎo)類似的細(xì)胞自噬?；诖?，研究利用點(diǎn)擊化學(xué)方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識(shí)別目標(biāo)膜蛋白的抗體共價(jià)連接，構(gòu)建出既能精準(zhǔn)定位又能有效激活自噬機(jī)制的AUTAB分子，實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解。

進(jìn)一步，為提升AUTAB技術(shù)的使用可及性和便利性，該研究開發(fā)了模塊化Nano-AUTAB系統(tǒng)。Nano-AUTAB系統(tǒng)中的PEI被共價(jià)連接在能夠識(shí)別抗體IgG的納米二抗上，在使用時(shí)通過搭配不同的細(xì)胞膜蛋白抗體即可實(shí)現(xiàn)對(duì)各種細(xì)胞膜蛋白的靶向降解，獲得了通用AUTAB分子，展現(xiàn)出更廣泛的應(yīng)用潛力。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。

AUTAB分子的構(gòu)建原理和作用模式圖

靶向蛋白降解是新的藥物研發(fā)策略。這一策略利用細(xì)胞自身的降解機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定蛋白質(zhì)的選擇性清除，在解決傳統(tǒng)藥物難以觸及的“不可成藥靶點(diǎn)”方面展現(xiàn)了潛力。位于細(xì)胞表面的細(xì)胞膜蛋白，廣泛參與細(xì)胞識(shí)別、物質(zhì)運(yùn)輸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命活動(dòng)，是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來，針對(duì)細(xì)胞膜蛋白，涌現(xiàn)出以LYTAC和AbTAC為代表的靶向降解技術(shù)。這些技術(shù)的基本原理是構(gòu)建雙功能分子，實(shí)現(xiàn)靶蛋白與細(xì)胞膜表面溶酶體穿梭受體或E3連接酶之間的物理綁定，并借助這些受體或酶的生物學(xué)活性，促進(jìn)靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體降解。但是，它們的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達(dá)，而強(qiáng)行“綁架”這些功能受體有可能導(dǎo)致潛在副作用。因此，開發(fā)不依賴第三方受體的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)至關(guān)重要。1月9日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤與副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，在《自然-化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）上發(fā)表了題為Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation的研究成果。該研究開發(fā)出全新的基于自噬機(jī)制的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)AUTAB。AUTAB通過將細(xì)胞自噬誘導(dǎo)分子與細(xì)胞膜蛋白靶點(diǎn)抗體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了在不依賴額外細(xì)胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點(diǎn)蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這為以細(xì)胞膜蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了新的廣譜適用策略。這一技術(shù)的靈感源于自然界中病原體感染和細(xì)胞膜損傷后細(xì)胞自主啟動(dòng)自噬進(jìn)行清除的現(xiàn)象。該研究在篩選自噬誘導(dǎo)分子過程中發(fā)現(xiàn)，廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料聚乙烯亞胺（PEI）能夠高效誘導(dǎo)類似的細(xì)胞自噬?；诖?，研究利用點(diǎn)擊化學(xué)方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識(shí)別目標(biāo)膜蛋白的抗體共價(jià)連接，構(gòu)建出既能精準(zhǔn)定位又能有效激活自噬機(jī)制的AUTAB分子，實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解。進(jìn)一步，為提升AUTAB技術(shù)的使用可及性和便利性，該研究開發(fā)了模塊化Nano-AUTAB系統(tǒng)。Nano-AUTAB系統(tǒng)中的PEI被共價(jià)連接在能夠識(shí)別抗體IgG的納米二抗上，在使用時(shí)通過搭配不同的細(xì)胞膜蛋白抗體即可實(shí)現(xiàn)對(duì)各種細(xì)胞膜蛋白的靶向降解，獲得了通用AUTAB分子，展現(xiàn)出更廣泛的應(yīng)用潛力。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。AUTAB分子的構(gòu)建原理和作用模式圖

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