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1月11日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所研究員晁彥杰團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，發(fā)表了題為An RNase III-processed sRNA coordinates sialic acid metabolism of Salmonella enterica during gut colonization的研究論文。該研究揭示了腸道沙門氏菌如何通過非編碼小RNA在轉(zhuǎn)錄后水平協(xié)調(diào)N-乙酰神經(jīng)氨酸代謝過程中不同氨基糖操縱子轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的機制。

唾液酸是一類以九碳糖神經(jīng)氨酸為基本結(jié)構(gòu)的衍生物。生命體中常見的唾液酸為N-乙酰神經(jīng)氨酸，富集于哺乳動物上皮細(xì)胞表面。它是較多病毒入侵的受體，也是腸道病原菌如鼠傷寒沙門氏菌的重要碳源。細(xì)菌在代謝利用N-乙酰神經(jīng)氨酸的過程中，產(chǎn)生如N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等氨基糖類衍生物，進(jìn)而作為單糖單元參與合成細(xì)胞壁或莢膜多糖等生命大分子。為代謝利用多種不同類型的氨基糖衍生物，細(xì)菌進(jìn)化出多種對應(yīng)的操縱子，分別編碼特定的糖質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白和酶來進(jìn)行代謝。目前，腸道病原菌如何在唾液酸代謝過程中協(xié)同這些不同氨基糖類代謝系統(tǒng)，以更好地適應(yīng)腸道環(huán)境、建立感染的協(xié)調(diào)機制尚不清楚。

該研究通過比較基因組學(xué)的方法，在致病性腸道沙門氏菌中發(fā)現(xiàn)了獨特的基因島。這一基因島含五個功能未知的蛋白和一個潛在的非編碼小RNA。研究通過AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測，結(jié)合基因敲除、基因表達(dá)檢測、轉(zhuǎn)錄活性檢測、生長曲線測定等手段發(fā)現(xiàn)，該基因島主要負(fù)責(zé)代謝N-乙酰神經(jīng)氨酸代謝的第一步產(chǎn)物且是其合成的前體——N-乙酰甘露糖胺，證明這是被N-乙酰甘露糖胺激活轉(zhuǎn)錄表達(dá)的多基因操縱子。進(jìn)而，研究分析該操縱子結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其mRNA 3’UTR經(jīng)剪切加工產(chǎn)生一個長約80 nt的新型非編碼小RNA，并命名為ManS。研究解析了核酸酶RNase III通過識別3’UTR雙鏈結(jié)構(gòu)中的“泡”狀結(jié)構(gòu)，對RNA單鏈進(jìn)行非經(jīng)典的不完全切割而生成小RNA的全新生成機制。這一機制或是較為特殊的RNA剪切加工方式。

進(jìn)一步，該研究探討這一小RNA的生物學(xué)功能發(fā)現(xiàn)，ManS可以通過頭尾兩個富含胞嘧啶和尿嘧啶的種子區(qū)域，與不同的、主要參與細(xì)菌碳源和氨基酸代謝的編碼基因mRNA上的核糖體識別區(qū)域結(jié)合，從而阻擾翻譯的開始以抑制其表達(dá)。ManS可以通過調(diào)整自身的表達(dá)量、產(chǎn)生不同大小的加工產(chǎn)物，在不同碳源環(huán)境下對其靶基因進(jìn)行選擇性調(diào)控，從而協(xié)調(diào)細(xì)菌在N-乙酰神經(jīng)氨酸代謝過程中產(chǎn)生的不同代謝產(chǎn)物所激活的通路，協(xié)助腸道沙門氏菌在宿主體內(nèi)更好地定植以建立感染。

上述研究發(fā)現(xiàn)了新的原核細(xì)菌mRNA衍生為非編碼RNA的加工方式，闡明了細(xì)菌如何在轉(zhuǎn)錄后水平協(xié)調(diào)不同代謝通路的產(chǎn)物的生成機制，發(fā)現(xiàn)了N-乙酰神經(jīng)氨酸的合成前體物質(zhì)——N-乙酰甘露糖胺在腸道病原菌定植與感染過程中的重要作用。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）等的支持。該工作由上海免疫與感染所和復(fù)旦大學(xué)合作完成。

論文鏈接

腸道沙門氏菌非編碼小RNA ManS協(xié)同N-乙酰神經(jīng)氨酸代謝過程中不同氨基糖代謝通路示意圖