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1月8日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心周海波研究組在《自然-衰老》（Nature Aging）上，在線發(fā)表了題為Modulating mTOR-dependent astrocyte substate transitions to alleviate neurodegeneration的研究論文。該研究通過多組學(xué)時(shí)間梯度測序發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)的星形膠質(zhì)細(xì)胞在受到炎癥刺激后會(huì)先表現(xiàn)為神經(jīng)保護(hù)性狀態(tài)，后轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性狀態(tài)，這挑戰(zhàn)了領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的連續(xù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程主要受mTOR信號(hào)通路調(diào)控。在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中mTOR的活性或表達(dá)水平，可以降低活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性，減輕相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的表型。星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的支持和保護(hù)作用，但在疾病條件下它們的功能發(fā)生改變。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同的腦疾病條件下轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌幕罨癄顟B(tài)。例如，在腦缺血模型中，星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為神經(jīng)保護(hù)性亞狀態(tài)，有助于神經(jīng)元生存。而在神經(jīng)炎癥條件下，炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過分泌IL-1α、TNF和C1q三種因子誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活為神經(jīng)毒性亞狀態(tài)，促進(jìn)神經(jīng)元死亡。而這兩種星形膠質(zhì)細(xì)胞亞狀態(tài)的鑒定是基于特定時(shí)間點(diǎn)上的轉(zhuǎn)錄組特征分析得到的，因此無法確定這些亞狀態(tài)代表的是反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的最終狀態(tài)還是中間過渡狀態(tài)。為剖析星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥條件下的狀態(tài)漸變過程，該研究利用ITC處理小鼠原代星形膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)行時(shí)間梯度上的轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞并非直接由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性反應(yīng)性狀態(tài)，而是經(jīng)歷神經(jīng)保護(hù)性亞狀態(tài)的過渡，暗示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在受到外界刺激后，會(huì)先表現(xiàn)出保護(hù)神經(jīng)元的功能，但隨著時(shí)間延長，最終轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性狀態(tài)，并對(duì)神經(jīng)元造成損傷。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路在星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中起著關(guān)鍵調(diào)控作用。進(jìn)一步，研究分析5XFAD小鼠模型、阿爾茨海默病患者，以及正常衰老的人的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞亞狀態(tài)標(biāo)記物的表達(dá)模式發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病和正常衰老進(jìn)程中，神經(jīng)保護(hù)性亞狀態(tài)星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例逐漸降低，而神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的比例則增加。這表明，在阿爾茨海默病和正常衰老過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)性和神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的比例發(fā)生失衡，可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的持續(xù)存在和認(rèn)知功能的衰退。在帕金森病樣小鼠模型和5XFAD小鼠模型中，研究測試了干預(yù)星形膠質(zhì)細(xì)胞中mTOR的活性或表達(dá)水平對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變以及神經(jīng)退行性疾病表型的影響。在LPS誘導(dǎo)的帕金森病樣小鼠模型中，雷帕霉素處理抑制了神經(jīng)毒性亞狀態(tài)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并減少了多巴胺能神經(jīng)元的死亡。同時(shí)，雷帕霉素能夠抑制5XFAD小鼠模型中海馬的神經(jīng)元退化，表明雷帕霉素在神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力。為了進(jìn)一步驗(yàn)證星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性抑制mTOR的效果，研究利用AAV全腦遞送的shRNA系統(tǒng)，特異性降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中mTOR的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，特異性降低mTOR表達(dá)同樣能夠抑制神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的激活，并減少多巴胺能神經(jīng)元的死亡。這表明，特異性抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的mTOR活性或表達(dá)，能夠有效減輕神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程中的神經(jīng)元死亡。上述研究揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥條件下的亞狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程，為星形膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性理論提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。同時(shí)，精準(zhǔn)干預(yù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)變，有望為治療阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療方案。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部和中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接特異性降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中的mTOR表達(dá)水平緩解小鼠帕金森病樣癥狀