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胰島素/IGF-1通路對多種動物壽命和衰老速度的影響，在線蟲、果蠅和小鼠等多種模式生物中得到驗證。多項針對長壽人群的研究證明，人類衰老表型與胰島素/IGF-1信號通路基因的遺傳變異之間存在關(guān)聯(lián)。脊椎動物胰島素調(diào)控葡萄糖代謝、食欲和身體生長，且由Pdx1蛋白標(biāo)記的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，但無脊椎動物則多在中樞神經(jīng)而非消化組織中產(chǎn)生胰島素樣肽（ILP）。

近期，中國科學(xué)院動物研究所研究員周旭明團(tuán)隊通過解析和比較脊索動物文昌魚與人、小鼠等脊椎動物的胰島素/IGF-1信號通路關(guān)鍵基因，利用Ilp1、Ilp2和Ilpr基因敲除文昌魚，探討了中腸標(biāo)記蛋白Pdx和Ilp基因之間的相互作用以及Ilp蛋白在文昌魚中的功能，發(fā)現(xiàn)了Ilp基因表達(dá)不受Pdx控制且Ilp蛋白主要調(diào)節(jié)動物的身體生長過程。上述成果支持Pdx介導(dǎo)的胰島素基因表達(dá)調(diào)控以及胰島素內(nèi)分泌細(xì)胞在腸道聚集或是脊椎動物獨有特征的論點，為推演脊椎動物的胰腺以及代謝調(diào)控通路演化過程提供了較為直接的證據(jù)。

研究通過轉(zhuǎn)錄組分析論證了文昌魚腸道內(nèi)存在區(qū)域化功能分割以及特定區(qū)域可能由ParaHox家族基因Pdx和Cdx定義。這兩個基因分別標(biāo)記脊椎動物的中腸和后腸組織。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組顯示，文昌魚腸道有分泌類似脊椎動物肽類激素Sst-like和PACAP/GCG多肽的內(nèi)分泌樣細(xì)胞簇及共表達(dá)Ilp1和Ilp2基因的細(xì)胞，且Pdx基因不在上述內(nèi)分泌類細(xì)胞中表達(dá)。其中，文昌魚Sst-like和PACAP/GCG高表達(dá)內(nèi)分泌樣細(xì)胞與斑馬魚內(nèi)分泌細(xì)胞類型表現(xiàn)出很強(qiáng)的整體轉(zhuǎn)錄組相似性。與脊椎動物不同，這些文昌魚內(nèi)分泌樣細(xì)胞位于腸道的不同區(qū)域，均不表達(dá)脊椎動物胰腺特異基因Pdx。

進(jìn)一步，Pdx突變體的腸道單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，文昌魚Pdx蛋白可能調(diào)節(jié)一些參與脊椎動物胰腺發(fā)育的保守轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)，而Pdx基因陽性細(xì)胞簇沒有內(nèi)分泌細(xì)胞特征。相反地，Pdx基因標(biāo)記的文昌魚中腸細(xì)胞主要功能或是推動食物顆粒在腸道內(nèi)移動。

通過系統(tǒng)比較Ilp1、Ilp2及Ilpr基因突變品系，研究證實了文昌魚Pdx蛋白沒有直接調(diào)控Ilp1和Ilp2基因表達(dá)的能力。其中，Pdx表達(dá)僅限于成年文昌魚中腸的特定區(qū)域，而文昌魚Ilp1和Ilp2基因則不在這個區(qū)域表達(dá)?；蚯贸龑嶒灠l(fā)現(xiàn)，Ilp1蛋白在控制幼魚身體生長方面發(fā)揮類似脊椎動物胰島素樣生長因子的功能；與脊椎動物胰島素不同，Ilp1和Ilp2基因表達(dá)水平對進(jìn)食的反應(yīng)較弱。同時，文昌魚Ilp1多肽能夠與文昌魚Igfbp蛋白產(chǎn)生微弱相互作用，與脊椎動物Igf1和Igfbp蛋白互作的典型特征相似。

相關(guān)研究成果以Single-cell profiling of the amphioxus digestive tract reveals conservation of endocrine cells in chordates為題，發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國博士后管理委員會博士后引進(jìn)項目等的支持。

論文鏈接

Ilp1、Ilp2和Ilpr蛋白功能結(jié)果及其演化