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中國科學技術大學教授劉海燕與陳泉團隊開發(fā)了不依賴于預訓練結構預測網(wǎng)絡的蛋白質(zhì)主鏈去噪擴散概率模型SCUBA-D（SCUBA-diffusion）。SCUBA-D可自動從頭設計主鏈結構或指定功能位點生成主鏈結構。大量實驗結果驗證了SCUBA-D的設計成功率和設計精度。10月9日，相關研究成果以De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models為題，在線發(fā)表在《自然-方法》（Nature?Methods）上。劉海燕和陳泉團隊致力于發(fā)展數(shù)據(jù)驅動的蛋白質(zhì)設計方法。前期，該團隊建立并實驗驗證了利用神經(jīng)網(wǎng)絡能量函數(shù)從頭設計主鏈結構的SCUBA模型。而此次研究報道的SCUBA-D模型是基于深度學習的主鏈設計算法的迭代升級。SCUBA-D能夠基于不同輸入執(zhí)行多類蛋白質(zhì)結構設計任務。在模型設計上，通過在擴散模型訓練中引入對抗損失，避免生成模型產(chǎn)生物理上不可行的結構，實現(xiàn)了高成功率的主鏈結構設計。由于沒有使用已有結構預測網(wǎng)絡作為預訓練降噪網(wǎng)絡，SCUBA-D可在設計中避免對已知天然結構的過度偏好，并能夠發(fā)現(xiàn)已有模型在可設計蛋白質(zhì)結構空間中的盲區(qū)。該研究對SCUBA-D在多類蛋白質(zhì)從頭設計任務中的應用進行了實驗驗證。針對單體結構從頭設計任務，研究對70條設計序列進行實驗表征發(fā)現(xiàn)，近80%的序列（53條）可溶表達，實驗解析的16個高分辨晶體結構與目標結構高度一致。在小分子結合蛋白設計任務中，研究對非經(jīng)典血紅素降解酶進行了保留結合位點的主鏈結構重設計，對設計的12條序列進行了實驗驗證。其中，5條序列具有與血紅素的結合能力，3條序列與血紅素的親和力與天然蛋白相當或高于天然蛋白。在結合蛋白設計任務中的30個人工設計的Ras結合蛋白中，14個設計蛋白與Ras有相互作用，其中3個設計蛋白與Ras的結合親和力與天然蛋白相當，且復合物晶體結構進一步驗證了設計的精確度。研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會、中國科學院等的支持。論文鏈接通過SCUBA-D模型進行蛋白質(zhì)主鏈設計的原理。（a）SCUBA-D可基于噪聲或者用戶定義的結構草圖設計新主鏈結構，也可以基于給定的含功能位點的局部結構設計新的完整主鏈；（b）包含對抗損失函數(shù)的SCUBA-D模型架構。