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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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營養(yǎng)與健康所揭示內(nèi)皮細胞程序性壞死介導(dǎo)全身系統(tǒng)性炎癥致死機制

2024-10-09 上海營養(yǎng)與健康研究所

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語音播報

近日，《細胞與分子免疫學(xué)》（Cellular & Molecular Immunology）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組完成的題為MLKL-mediated endothelial necroptosis drives vascular damage and mortality in systemic inflammatory response syndrome的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）病理進程中，血管內(nèi)皮細胞的程序性壞死介導(dǎo)血管內(nèi)皮完整性的破壞和血管損傷，最終誘導(dǎo)多器官衰竭與個體死亡。這一成果為SIRS患者的治療提供了新的藥物靶標(biāo)與理論依據(jù)。

細胞因子的過度分泌會引發(fā)危及生命的全身炎癥反應(yīng)綜合征，并表現(xiàn)為敗血癥或細胞因子風(fēng)暴。然而，SIRS誘導(dǎo)多器官功能障礙綜合征并最終導(dǎo)致死亡的機制尚未明確，拯救SIRS患者生命的單一療法尚未出現(xiàn)。雖然凝血功能障礙和細胞程序性壞死被認為是SIRS病理進程中的關(guān)鍵因素，但兩者之間的相互作用機制以及具體發(fā)生細胞程序性壞死的細胞類型仍不清楚。因此，亟需解析SIRS的病理機制。

該研究利用活體顯微鏡的可視化分析等實驗證明，抗凝血肝素和非抗凝血肝素預(yù)處理均可以保護小鼠免受TNF-α誘導(dǎo)的SIRS致死。同時，在TNF-α誘導(dǎo)的SIRS中，細胞程序性壞死關(guān)鍵蛋白MLKL或RIPK3的缺失使得凝血減少和死亡率下降，而RIPK3激酶區(qū)域突變鼠Ripk3^Δ/Δ和RHIM結(jié)構(gòu)域突變鼠Ripk3^V448P/V448P對于TNF-α誘導(dǎo)的低溫癥和致死具有抵抗效果。這表明，在SIRS相關(guān)致死進程中，細胞程序性壞死在凝血上游發(fā)揮重要作用。進一步，該研究通過遺傳譜系追蹤小鼠模型Tie2-Cre;Rosa26-tdT，通過追蹤內(nèi)皮細胞揭示內(nèi)皮細胞壞死是TNF-α誘導(dǎo)SIRS模型中小鼠血管損傷的關(guān)鍵因素，通過構(gòu)建內(nèi)皮細胞Mlkl特異性敲除小鼠Mlkl^flox/flox;Tie2-Cre。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷內(nèi)皮細胞程序性壞死能夠保護血管內(nèi)皮的完整性，從而改善TNF-α誘導(dǎo)的SIRS低溫癥和致死率。

該研究利用雙光子顯微鏡活體成像并構(gòu)建多種遺傳小鼠模型，揭示了內(nèi)皮細胞RIPK3-MLKL信號軸介導(dǎo)的細胞程序性壞死破壞血管內(nèi)皮的完整性，致使血管損傷并介導(dǎo)凝血功能障礙和多器官衰竭的發(fā)生，最終導(dǎo)致SIRS患者死亡的病理機制。這提示靶向血管內(nèi)皮細胞程序性壞死治療SIRS患者的策略具有潛在臨床應(yīng)用價值。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺和實驗動物技術(shù)平臺的支持。

論文鏈接

血管內(nèi)皮細胞壞死在SIRS誘導(dǎo)多器官衰竭及個體死亡中的關(guān)鍵作用

近日，《細胞與分子免疫學(xué)》（Cellular & Molecular Immunology）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組完成的題為MLKL-mediated endothelial necroptosis drives vascular damage and mortality in systemic inflammatory response syndrome的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）病理進程中，血管內(nèi)皮細胞的程序性壞死介導(dǎo)血管內(nèi)皮完整性的破壞和血管損傷，最終誘導(dǎo)多器官衰竭與個體死亡。這一成果為SIRS患者的治療提供了新的藥物靶標(biāo)與理論依據(jù)。細胞因子的過度分泌會引發(fā)危及生命的全身炎癥反應(yīng)綜合征，并表現(xiàn)為敗血癥或細胞因子風(fēng)暴。然而，SIRS誘導(dǎo)多器官功能障礙綜合征并最終導(dǎo)致死亡的機制尚未明確，拯救SIRS患者生命的單一療法尚未出現(xiàn)。雖然凝血功能障礙和細胞程序性壞死被認為是SIRS病理進程中的關(guān)鍵因素，但兩者之間的相互作用機制以及具體發(fā)生細胞程序性壞死的細胞類型仍不清楚。因此，亟需解析SIRS的病理機制。該研究利用活體顯微鏡的可視化分析等實驗證明，抗凝血肝素和非抗凝血肝素預(yù)處理均可以保護小鼠免受TNF-α誘導(dǎo)的SIRS致死。同時，在TNF-α誘導(dǎo)的SIRS中，細胞程序性壞死關(guān)鍵蛋白MLKL或RIPK3的缺失使得凝血減少和死亡率下降，而RIPK3激酶區(qū)域突變鼠Ripk3Δ/Δ和RHIM結(jié)構(gòu)域突變鼠Ripk3V448P/V448P對于TNF-α誘導(dǎo)的低溫癥和致死具有抵抗效果。這表明，在SIRS相關(guān)致死進程中，細胞程序性壞死在凝血上游發(fā)揮重要作用。進一步，該研究通過遺傳譜系追蹤小鼠模型Tie2-Cre;Rosa26-tdT，通過追蹤內(nèi)皮細胞揭示內(nèi)皮細胞壞死是TNF-α誘導(dǎo)SIRS模型中小鼠血管損傷的關(guān)鍵因素，通過構(gòu)建內(nèi)皮細胞Mlkl特異性敲除小鼠Mlklflox/flox;Tie2-Cre。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷內(nèi)皮細胞程序性壞死能夠保護血管內(nèi)皮的完整性，從而改善TNF-α誘導(dǎo)的SIRS低溫癥和致死率。該研究利用雙光子顯微鏡活體成像并構(gòu)建多種遺傳小鼠模型，揭示了內(nèi)皮細胞RIPK3-MLKL信號軸介導(dǎo)的細胞程序性壞死破壞血管內(nèi)皮的完整性，致使血管損傷并介導(dǎo)凝血功能障礙和多器官衰竭的發(fā)生，最終導(dǎo)致SIRS患者死亡的病理機制。這提示靶向血管內(nèi)皮細胞程序性壞死治療SIRS患者的策略具有潛在臨床應(yīng)用價值。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺和實驗動物技術(shù)平臺的支持。論文鏈接血管內(nèi)皮細胞壞死在SIRS誘導(dǎo)多器官衰竭及個體死亡中的關(guān)鍵作用

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