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近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授劉行、教授姚雪彪和研究員王志凱，在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上在線發(fā)表了題為Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)了書簽標(biāo)識(shí)因子FOXA1在細(xì)胞有絲分裂期過(guò)程中DNA結(jié)合模式轉(zhuǎn)變的磷酸化調(diào)控機(jī)制以及FOXA1轉(zhuǎn)錄凝聚體的形成與功能發(fā)揮的分子基礎(chǔ)。細(xì)胞更新是生命的源泉。細(xì)胞更新的質(zhì)量控制是個(gè)體發(fā)育與生命健康的基礎(chǔ)。細(xì)胞更新通過(guò)有絲分裂將父代的遺傳信息精準(zhǔn)傳遞給兩個(gè)子細(xì)胞來(lái)完成。在此期間，細(xì)胞通過(guò)染色質(zhì)高度凝集與動(dòng)態(tài)區(qū)室化調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。然而，關(guān)于轉(zhuǎn)錄因子如何在有絲分裂結(jié)束后迅速恢復(fù)轉(zhuǎn)錄和表達(dá)尚不清楚。FOXA1蛋白是重要的先鋒轉(zhuǎn)錄因子，也是一個(gè)在有絲分裂期結(jié)合在染色體上的書簽標(biāo)識(shí)因子。作為先鋒轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)OXA1在胚胎發(fā)育過(guò)程中激活轉(zhuǎn)錄沉默的異染色質(zhì)，啟動(dòng)靶基因的表達(dá)，從而促進(jìn)組織和器官的發(fā)育和分化。作為書簽標(biāo)識(shí)因子，盡管在細(xì)胞有絲分裂期過(guò)程中FOXA1失去了大量DNA序列依賴的特異性結(jié)合，但能夠以非特異性結(jié)合模式駐留在染色體上，并動(dòng)態(tài)掃描染色體DNA以確保有絲分裂完成后相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄得以迅速重啟。然而，F(xiàn)OXA1從DNA序列依賴的特異性結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘禺愋越Y(jié)合的調(diào)控機(jī)制及其書簽標(biāo)識(shí)功能的分子機(jī)理是領(lǐng)域內(nèi)尚需研究的科學(xué)問(wèn)題。該研究通過(guò)時(shí)間分辨鄰近交聯(lián)質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1的第221位絲氨酸（S221）在細(xì)胞有絲分裂期的動(dòng)態(tài)磷酸化特征，第221位絲氨酸磷酸化在有絲分裂退出時(shí)消失，提示FOXA1的第221位絲氨酸受有絲分裂激酶活性調(diào)控。生化實(shí)驗(yàn)與質(zhì)譜分析顯示，F(xiàn)OXA1的第221位絲氨酸是Aurora B激酶底物。生物大分子凝聚態(tài)實(shí)驗(yàn)顯示，第221位絲氨酸磷酸化精準(zhǔn)調(diào)控DNA依賴性FOXA1相分離能力。超高分辨率顯微成像分析揭示了FOXA1蛋白磷酸化、DNA特異性結(jié)合、生物大分子凝聚體形成精準(zhǔn)調(diào)控FOXA1轉(zhuǎn)錄的協(xié)同機(jī)制，為解析細(xì)胞更新質(zhì)量控制提供了契機(jī)。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1轉(zhuǎn)錄活性異常導(dǎo)致腫瘤如前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展。中國(guó)人群的前列腺癌含有大量的FOXA1突變體。FOXA1轉(zhuǎn)錄活性的時(shí)空調(diào)節(jié)，為FOXA1突變體介導(dǎo)的前列腺癌演進(jìn)的有效干預(yù)提供了靶向策略。論文鏈接中國(guó)科大揭示細(xì)胞更新轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制