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9月27日，《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了題為Cross-species single-cell spatial transcriptomic atlases of the cerebellar cortex的研究論文。該成果由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心聯(lián)合杭州華大生命科學(xué)研究院、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、中國(guó)科學(xué)院遺傳進(jìn)化與動(dòng)物模型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、臨港實(shí)驗(yàn)室、華南理工大學(xué)等的科研團(tuán)隊(duì)合作完成。

小腦在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能中扮演著重要角色。小腦的皮層與新皮層的各種感覺運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合區(qū)域具有區(qū)域特異性的功能連接。然而，與大腦皮層相比，小腦皮層各區(qū)域具有相對(duì)統(tǒng)一的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和典型的局部回路，使得細(xì)胞組織如何支撐小腦連接和功能的復(fù)雜性成為重要問題。

近年來，單細(xì)胞組學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了多個(gè)針對(duì)小腦細(xì)胞構(gòu)成研究工作，但此前對(duì)小腦皮層細(xì)胞的分子和功能多樣性的研究主要基于小鼠小腦。靈長(zhǎng)類動(dòng)物小腦在進(jìn)化過程中擴(kuò)張，神經(jīng)元數(shù)量增加，認(rèn)知功能更為復(fù)雜。因此，確定是否存在靈長(zhǎng)類特異性細(xì)胞亞型及其獨(dú)特的空間組織形式，對(duì)于探討靈長(zhǎng)類特異性的小腦功能具有重要意義。然而，由于小腦除了占小腦神經(jīng)元數(shù)量99%以上的顆粒細(xì)胞外，多數(shù)細(xì)胞類型難以富集，因而對(duì)整個(gè)靈長(zhǎng)類小腦進(jìn)行單細(xì)胞分辨率的全面空間基因表達(dá)譜分析具有挑戰(zhàn)性。

該研究采用單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)Stereo-seq，分析了小鼠、狨猴和獼猴的小腦。這一方法能夠以約500納米的高空間分辨率和全小腦覆蓋的超大可視面積來繪制小腦的空間基因表達(dá)譜。研究通過對(duì)這些物種小腦皮層的細(xì)胞類型進(jìn)行分類，揭示了三個(gè)物種中保守的浦肯野細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和分子層中間神經(jīng)元等細(xì)胞類型。研究通過比較小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中每個(gè)細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式發(fā)現(xiàn)，多數(shù)細(xì)胞類型在物種間是保守的，但每個(gè)細(xì)胞類型中的差異表達(dá)基因高度依賴于物種。研究繪制了各個(gè)細(xì)胞類型的空間分布，發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類特異的高爾基神經(jīng)元分布特征。

特別是，科研人員在Stereo-seq數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類特異性的浦肯野細(xì)胞亞型（GRID2-high Purkinje），并通過RNAscope實(shí)驗(yàn)和人類的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步，研究揭示了GRID2高表達(dá)細(xì)胞在誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制相關(guān)基因表達(dá)方面的差異，以及與其他谷氨酸受體亞基表達(dá)模式的差異。

該團(tuán)隊(duì)收集并分析了清醒小鼠、狨猴以及公開的獼猴的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了小腦皮層內(nèi)的功能連接梯度即“小腦內(nèi)功能梯度”。這些梯度展示了不同小腦區(qū)域之間連接性的三維空間模式。進(jìn)而，研究通過空間轉(zhuǎn)錄組的三維重建和梯度分析發(fā)現(xiàn)，在三個(gè)物種中，功能梯度1和轉(zhuǎn)錄組梯度1均顯示出明顯的前后差異，且獼猴和狨猴之間的空間模式相似性高于它們與小鼠之間的相似性。同時(shí)，研究通過跨物種預(yù)測(cè)模型驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了基因表達(dá)與小腦內(nèi)功能連接之間的關(guān)系，并確定了與功能梯度相關(guān)的基因。而這些基因在不同物種中的表達(dá)模式和富集的細(xì)胞類型存在差異，這強(qiáng)調(diào)了物種間的分子和功能差異。

該工作構(gòu)建了獼猴、狨猴和小鼠小腦皮層的時(shí)空單細(xì)胞圖譜，描繪了靈長(zhǎng)類特異性浦肯野神經(jīng)元亞型、進(jìn)化保守的神經(jīng)元空間模式和基因表達(dá)的區(qū)域偏好，并建立了轉(zhuǎn)錄組的空間異質(zhì)性與小腦內(nèi)功能連接的緊密關(guān)系。這些數(shù)據(jù)為該領(lǐng)域的未來研究提供了全面的資源，揭示了小腦皮層在進(jìn)化過程中的分子和細(xì)胞多樣化，有助于探索小腦的進(jìn)化和功能。同時(shí)，這一成果對(duì)于推動(dòng)小腦研究的發(fā)展具有重要意義，為進(jìn)一步探究小腦在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用以及相關(guān)疾病的機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)、奠定了理論基礎(chǔ)。

相關(guān)數(shù)據(jù)已在深圳國(guó)家基因庫公開提交，可在CBMSTA（https://db.cngb.org/stomics/cbmsta/）數(shù)據(jù)庫交互查看并下載分析。

論文鏈接

小腦皮層的神經(jīng)元構(gòu)成

小腦的跨物種多模態(tài)圖譜

靈長(zhǎng)類特異的浦肯野神經(jīng)元亞型

研究發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類特異的浦肯野細(xì)胞亞型和基因表達(dá)模式，以及與小腦內(nèi)各區(qū)域間功能連接的顯著相關(guān)性