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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進(jìn)展

研究揭示腎小管損傷的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡新分子機(jī)制

2021-12-01 上海藥物研究所

【字體：大中小】

語音播報(bào)

　　腎小管上皮細(xì)胞主要由線粒體脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理性條件影響。目前，已發(fā)現(xiàn)在多種因素導(dǎo)致的AKI中，腎小管內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生顯著病理性變化。線粒體生物合成以及損傷后的線粒體自噬流是腎小管損傷修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而學(xué)界對缺血再灌注引起的線粒體自噬和穩(wěn)態(tài)失衡調(diào)控模式的認(rèn)知匱乏，限制了腎小管損傷的修復(fù)策略與保護(hù)措施。

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅研究團(tuán)隊(duì)致力于代謝性疾病的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡分子機(jī)制研究，針對營養(yǎng)誘導(dǎo)的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調(diào)節(jié)失衡，開展調(diào)控機(jī)制及干預(yù)策略研究，相關(guān)成果發(fā)表在Cell Metabolism（2021）、Diabetes（2019&2021）、Cell Death & Disease（2019）和Frontiers in Physiology（2018）等上。上海藥物所謝岑研究團(tuán)隊(duì)圍繞代謝紊亂相關(guān)疾病，以多組學(xué)分析為主要技術(shù)手段，從腸道微生態(tài)、膽汁酸、脂質(zhì)代謝等不同角度探索疾病發(fā)生發(fā)展中的組織器官互作機(jī)制，相關(guān)研究發(fā)表在Hepatology（2021）、Nature Medicine（2017&2018）、Cell Metabolism（2017）、Nature Communications（2015）等上。

　　近日，李靜雅課題組、謝岑課題組，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院沈曉燕研究團(tuán)隊(duì)，在Kidney International上在線發(fā)表了題為Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，腎小管損傷應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂與神經(jīng)酰胺合成通路過度活化，闡明了腎小管細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺通過激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK，揭示了再灌注過程中AMPK去活化是介導(dǎo)線粒體自噬損傷與腎小管細(xì)胞凋亡的重要病理機(jī)制?？蒲袌F(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的腎小管損傷與凋亡作用，為急性腎損傷的預(yù)防和治療提供了潛在藥物靶標(biāo)與干預(yù)手段。

　　本研究中，科研人員運(yùn)用非靶向脂質(zhì)組學(xué)和RNA-seq技術(shù)，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注（I/R）后腎臟組織內(nèi)線粒體脂肪酸氧化代謝受損及神經(jīng)酰胺大量蓄積。腎臟內(nèi)神經(jīng)酰胺蓄積導(dǎo)致的PP2A過度激活，使AMPK去活化與線粒體穩(wěn)態(tài)失衡和脂質(zhì)代謝損傷顯著相關(guān)。為確證AMPK在I/R導(dǎo)致AKI的關(guān)鍵機(jī)制，研究構(gòu)建了AMPKα1/α2腎小管條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)了腎小管內(nèi)AMPK敲除顯著加劇I/R引起的線粒體自噬損傷、抑制線粒體生物合成，最終損傷線粒體的脂肪酸氧化功能。研究采用自主研發(fā)的AMPK變構(gòu)激活劑考察對I/R導(dǎo)致AKI的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)C24可顯著改善I/R后的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡、提高線粒體質(zhì)量控制、保護(hù)腎小管細(xì)胞凋亡，最終改善腎臟內(nèi)的能量代謝平衡。

　　該研究闡釋了AMPK去磷酸化是I/R導(dǎo)致AKI的關(guān)鍵病理機(jī)制（如圖），靶向激活A(yù)MPK促進(jìn)線粒體穩(wěn)態(tài)可有效緩解I/R引發(fā)的腎小管損傷，為臨床預(yù)防和治療AKI提供新的策略與干預(yù)途徑。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家科技重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及上海市自然科學(xué)基金等的支持。

　　論文鏈接

AMPK失活介導(dǎo)缺血再灌注誘導(dǎo)急性腎損傷的作用機(jī)制

　　急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是一種急性腎功能紊亂，以血漿肌酐和尿素氮明顯增加，同時(shí)尿輸出量明顯降低為特點(diǎn)。AKI已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，薈萃分析表明全球成人住院患者急性腎損傷的發(fā)生率頗高，面對嚴(yán)峻的AKI流行病學(xué)現(xiàn)狀，尚沒有可明顯改善AKI，或增強(qiáng)腎臟修復(fù)功能以緩解AKI進(jìn)展至慢性腎病（Chronic kidney disease，CKD）的干預(yù)手段或治療藥物。
　　腎小管上皮細(xì)胞主要由線粒體脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理性條件影響。目前，已發(fā)現(xiàn)在多種因素導(dǎo)致的AKI中，腎小管內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生顯著病理性變化。線粒體生物合成以及損傷后的線粒體自噬流是腎小管損傷修復(fù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而學(xué)界對缺血再灌注引起的線粒體自噬和穩(wěn)態(tài)失衡調(diào)控模式的認(rèn)知匱乏，限制了腎小管損傷的修復(fù)策略與保護(hù)措施。
　　中國科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅研究團(tuán)隊(duì)致力于代謝性疾病的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡分子機(jī)制研究，針對營養(yǎng)誘導(dǎo)的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調(diào)節(jié)失衡，開展調(diào)控機(jī)制及干預(yù)策略研究，相關(guān)成果發(fā)表在Cell Metabolism（2021）、Diabetes（2019&2021）、Cell Death & Disease（2019）和Frontiers in Physiology（2018）等上。上海藥物所謝岑研究團(tuán)隊(duì)圍繞代謝紊亂相關(guān)疾病，以多組學(xué)分析為主要技術(shù)手段，從腸道微生態(tài)、膽汁酸、脂質(zhì)代謝等不同角度探索疾病發(fā)生發(fā)展中的組織器官互作機(jī)制，相關(guān)研究發(fā)表在Hepatology（2021）、Nature Medicine（2017&2018）、Cell Metabolism（2017）、Nature Communications（2015）等上。
　　近日，李靜雅課題組、謝岑課題組，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院沈曉燕研究團(tuán)隊(duì)，在Kidney International上在線發(fā)表了題為Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究成果。研究發(fā)現(xiàn)，腎小管損傷應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂與神經(jīng)酰胺合成通路過度活化，闡明了腎小管細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺通過激活蛋白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK，揭示了再灌注過程中AMPK去活化是介導(dǎo)線粒體自噬損傷與腎小管細(xì)胞凋亡的重要病理機(jī)制?？蒲袌F(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的腎小管損傷與凋亡作用，為急性腎損傷的預(yù)防和治療提供了潛在藥物靶標(biāo)與干預(yù)手段。
　　本研究中，科研人員運(yùn)用非靶向脂質(zhì)組學(xué)和RNA-seq技術(shù)，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注（I/R）后腎臟組織內(nèi)線粒體脂肪酸氧化代謝受損及神經(jīng)酰胺大量蓄積。腎臟內(nèi)神經(jīng)酰胺蓄積導(dǎo)致的PP2A過度激活，使AMPK去活化與線粒體穩(wěn)態(tài)失衡和脂質(zhì)代謝損傷顯著相關(guān)。為確證AMPK在I/R導(dǎo)致AKI的關(guān)鍵機(jī)制，研究構(gòu)建了AMPKα1/α2腎小管條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)了腎小管內(nèi)AMPK敲除顯著加劇I/R引起的線粒體自噬損傷、抑制線粒體生物合成，最終損傷線粒體的脂肪酸氧化功能。研究采用自主研發(fā)的AMPK變構(gòu)激活劑考察對I/R導(dǎo)致AKI的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)C24可顯著改善I/R后的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡、提高線粒體質(zhì)量控制、保護(hù)腎小管細(xì)胞凋亡，最終改善腎臟內(nèi)的能量代謝平衡。
　　該研究闡釋了AMPK去磷酸化是I/R導(dǎo)致AKI的關(guān)鍵病理機(jī)制（如圖），靶向激活A(yù)MPK促進(jìn)線粒體穩(wěn)態(tài)可有效緩解I/R引發(fā)的腎小管損傷，為臨床預(yù)防和治療AKI提供新的策略與干預(yù)途徑。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家科技重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及上海市自然科學(xué)基金等的支持。
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　　AMPK失活介導(dǎo)缺血再灌注誘導(dǎo)急性腎損傷的作用機(jī)制
　　

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