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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

昆明動(dòng)物所在艾滋病急性期腸粘膜屏障損傷研究中取得進(jìn)展

2021-11-12 昆明動(dòng)物研究所

【字體：大中小】

語(yǔ)音播報(bào)

　　腸道含有全身約80%的淋巴細(xì)胞，其中約40%為CD4⁺ T細(xì)胞。這些CD4⁺ T細(xì)胞高表達(dá)HIV共受體CCR5，并且與腸腔中大量抗原長(zhǎng)期接觸而處于免疫活化狀態(tài)，使腸道成為HIV感染時(shí)的主要靶器官和病毒庫(kù)。HIV感染后腸道上皮細(xì)胞再生能力下降，粘膜通透性增加，導(dǎo)致微生物及其產(chǎn)物通過(guò)粘膜屏障易位進(jìn)入全身血液循環(huán)導(dǎo)致持續(xù)免疫活化，加速疾病進(jìn)展。ART治療后腸道粘膜免疫重建效率低，導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷、微生物易位和免疫活化的持續(xù)存在。

　　目前研究認(rèn)為CD4⁺ T細(xì)胞的丟失及炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)腸道粘膜屏障完整性損傷的主要因素。但是SIV感染急性期腸道上皮屏障緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)要早于Th17細(xì)胞丟失和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并且參與上皮維護(hù)、再生和修復(fù)的蛋白改變?cè)缬诿庖叻磻?yīng)相關(guān)蛋白變化，提示腸道粘膜免疫反應(yīng)可能不是上皮結(jié)構(gòu)損傷的起始因素。因此，研究HIV/SIV感染早期上皮屏障損傷原因是實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈的重要策略。

　　中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員鄭永唐團(tuán)隊(duì)利用SIVmac239感染獼猴艾滋病模型，研究發(fā)現(xiàn)了艾滋病急性期腸粘膜屏障損傷的新機(jī)制：SIVmac239感染14天時(shí)獼猴空腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，腸型脂肪酸結(jié)合蛋白水平顯著升高，上皮細(xì)胞衰老、凋亡增加。隨后，為了研究感染急性期腸道上皮屏障損傷的具體機(jī)制，研究人員對(duì)SIV感染前后的空腸組織樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。結(jié)果顯示，病毒感染前后空腸組織的差異表達(dá)基因主要富集在氧化還原、氧化磷酸化相關(guān)的信號(hào)通路。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，空腸上皮細(xì)胞及其周?chē)庖呒?xì)胞特別是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧水平均顯著增加，導(dǎo)致空腸組織氧化應(yīng)激，上皮細(xì)胞DNA氧化損傷增加。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞通過(guò)ROS依賴(lài)的機(jī)制在上皮屏障損傷中起重要作用，并且抗氧化劑能夠抑制HIV-1 Tat蛋白誘導(dǎo)的HT-29細(xì)胞DNA氧化損傷和凋亡。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SIV感染14天時(shí)，獼猴腸道和血漿中的炎癥因子水平與感染前相比整體無(wú)顯著變化，且病毒感染前后空腸組織的差異表達(dá)基因未富集到炎癥相關(guān)信號(hào)通路。綜上所述，活性氧可能是起始SIVmac239感染急性期獼猴空腸粘膜屏障損傷的主要原因。

　　該研究成果以Jejunal Epithelial Barrier Disruption Triggered by Reactive Oxygen Species in Early SIV Infected Rhesus Macaques為題，在線(xiàn)發(fā)表在Free Radical Biology and Medicine上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。

　　論文鏈接

SIVmac239病毒感染急性期獼猴空腸上皮屏障損傷機(jī)制示意圖

　　腸道含有全身約80%的淋巴細(xì)胞，其中約40%為CD4+ T細(xì)胞。這些CD4+ T細(xì)胞高表達(dá)HIV共受體CCR5，并且與腸腔中大量抗原長(zhǎng)期接觸而處于免疫活化狀態(tài)，使腸道成為HIV感染時(shí)的主要靶器官和病毒庫(kù)。HIV感染后腸道上皮細(xì)胞再生能力下降，粘膜通透性增加，導(dǎo)致微生物及其產(chǎn)物通過(guò)粘膜屏障易位進(jìn)入全身血液循環(huán)導(dǎo)致持續(xù)免疫活化，加速疾病進(jìn)展。ART治療后腸道粘膜免疫重建效率低，導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷、微生物易位和免疫活化的持續(xù)存在。
　　目前研究認(rèn)為CD4+ T細(xì)胞的丟失及炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)腸道粘膜屏障完整性損傷的主要因素。但是SIV感染急性期腸道上皮屏障緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)要早于Th17細(xì)胞丟失和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并且參與上皮維護(hù)、再生和修復(fù)的蛋白改變?cè)缬诿庖叻磻?yīng)相關(guān)蛋白變化，提示腸道粘膜免疫反應(yīng)可能不是上皮結(jié)構(gòu)損傷的起始因素。因此，研究HIV/SIV感染早期上皮屏障損傷原因是實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈的重要策略。
　　中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員鄭永唐團(tuán)隊(duì)利用SIVmac239感染獼猴艾滋病模型，研究發(fā)現(xiàn)了艾滋病急性期腸粘膜屏障損傷的新機(jī)制：SIVmac239感染14天時(shí)獼猴空腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，腸型脂肪酸結(jié)合蛋白水平顯著升高，上皮細(xì)胞衰老、凋亡增加。隨后，為了研究感染急性期腸道上皮屏障損傷的具體機(jī)制，研究人員對(duì)SIV感染前后的空腸組織樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。結(jié)果顯示，病毒感染前后空腸組織的差異表達(dá)基因主要富集在氧化還原、氧化磷酸化相關(guān)的信號(hào)通路。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，空腸上皮細(xì)胞及其周?chē)庖呒?xì)胞特別是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧水平均顯著增加，導(dǎo)致空腸組織氧化應(yīng)激，上皮細(xì)胞DNA氧化損傷增加。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞通過(guò)ROS依賴(lài)的機(jī)制在上皮屏障損傷中起重要作用，并且抗氧化劑能夠抑制HIV-1 Tat蛋白誘導(dǎo)的HT-29細(xì)胞DNA氧化損傷和凋亡。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SIV感染14天時(shí)，獼猴腸道和血漿中的炎癥因子水平與感染前相比整體無(wú)顯著變化，且病毒感染前后空腸組織的差異表達(dá)基因未富集到炎癥相關(guān)信號(hào)通路。綜上所述，活性氧可能是起始SIVmac239感染急性期獼猴空腸粘膜屏障損傷的主要原因。
　　該研究成果以Jejunal Epithelial Barrier Disruption Triggered by Reactive Oxygen Species in Early SIV Infected Rhesus Macaques為題，在線(xiàn)發(fā)表在Free Radical Biology and Medicine上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。
　　論文鏈接
　　SIVmac239病毒感染急性期獼猴空腸上皮屏障損傷機(jī)制示意圖

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