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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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分子植物卓越中心等揭示H3K27me3識別與轉(zhuǎn)錄抑制調(diào)控的新機(jī)制

2020-12-10 分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

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語音播報(bào)

　　近期，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、上海植物逆境生物學(xué)研究中心研究員段成國課題組和研究員朱健康課題組合作，在Nature Communications上，發(fā)表了題為Coupling of H3K27me3 recognition with transcriptional repression through the BAH-PHD-CPL2 complex in Arabidopsis的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)了一個新的組蛋白H3K27me3閱讀器，并揭示了該閱讀器抑制轉(zhuǎn)錄的一種新的分子機(jī)制：通過抑制Pol II末端磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄的起始。

　　組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化修飾（H3K27me3）是一類重要的轉(zhuǎn)錄抑制性翻譯后修飾（Post-translational modification，PTM），在生物進(jìn)程的各個方面發(fā)揮作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，多梳抑制復(fù)合體2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）負(fù)責(zé)催化并維持H3K27me3；PRC1復(fù)合體負(fù)責(zé)識別H3K27me3并催化組蛋白H2Aub修飾，促進(jìn)染色質(zhì)凝集，抑制轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的招募，從而抑制轉(zhuǎn)錄。然而，近年來的研究挑戰(zhàn)了該傳統(tǒng)觀點(diǎn)，認(rèn)為除PRC1復(fù)合物之外，生物體還有多種識別H3K27me3并調(diào)控靶位點(diǎn)沉默的機(jī)制。

　　研究人員通過質(zhì)譜篩選，在擬南芥中鑒定到一個由含有BAH結(jié)構(gòu)域蛋白AIPP3、含有PHD結(jié)構(gòu)域的同源蛋白AIPP2和PAIPP2，以及植物特異的RNA Pol II磷酸酶CPL2組成的蛋白復(fù)合體（BAH-PHD-CPL2復(fù)合體，BPC復(fù)合體）。表型分析表明，BPC復(fù)合體的突變體呈現(xiàn)不依賴于光周期的早花表型和嚴(yán)重的發(fā)育缺陷，表明該復(fù)合體對于植物的正常發(fā)育和開花是必須的。遺傳學(xué)證據(jù)表明，BPC復(fù)合體主要通過抑制開花節(jié)點(diǎn)基因FT的表達(dá)調(diào)控開花，在BPC突變體中，F(xiàn)T的表達(dá)呈現(xiàn)組成型上調(diào)。

　　BAH和PHD結(jié)構(gòu)域主要與組蛋白識別有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AIPP3能夠特異地識別結(jié)合H3K27me3修飾，并通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，進(jìn)一步解析了AIPP3-BAH結(jié)合H3K27me3的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。研究人員通過ITC和結(jié)構(gòu)模擬發(fā)現(xiàn)，AIPP2和PAIPP2的PHD結(jié)構(gòu)域特異性識別結(jié)合未修飾的H3K4。因此，AIPP3與AIPP2/PAIPP2互作形成一個識別H3K27me3/H3K4me0雙修飾的組蛋白閱讀器模塊BAH-PHD。通過mRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)BPC復(fù)合體突變后主要造成大量基因表達(dá)的上調(diào)，顯示該復(fù)合體是一個轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體。與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的結(jié)論一致，從mRNA-seq中上調(diào)的差異基因及ChIP實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)BAH-PHD分子模塊可以靶向基因組上富含有H3K27me3-H3K4me0修飾的基因，并抑制mRNA的產(chǎn)生。當(dāng)BPC復(fù)合體被破壞時，部分靶點(diǎn)在不丟失H3K27me3的情況下，呈現(xiàn)出表達(dá)激活的狀態(tài)，暗示了BPC復(fù)合體作為H3K27me3維持途徑的下游，抑制基因轉(zhuǎn)錄。通過ChIP-seq和ChIP-qPCR分析，發(fā)現(xiàn)BPC復(fù)合物特異結(jié)合在一類H3K27me3/H3K4me0標(biāo)記的基因上。

　　在BPC復(fù)合體中，含有一個已知的植物特異的Pol II磷酸酶CPL2，被報(bào)道可去除Pol II最大亞基C末端結(jié)構(gòu)域（CTD）五號位絲氨酸磷酸化（ser5P）。通過Pol II ChIP-qPCR已發(fā)表的Pol II NET-seq數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，BPC復(fù)合體的靶基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)富含末端未磷酸化的Pol II，但Ser5P-Pol II和Ser2P-Pol II的水平幾乎檢測不到，說明BPC復(fù)合體不影響Pol II的招募，可能影響了Pol II轉(zhuǎn)錄的起始。在BPC復(fù)合體的突變體中，靶位點(diǎn)Ser5P-Pol II水平顯著上調(diào)。研究表明，BAH-PHD組蛋白閱讀器模塊可招募CPL2到被H3K27me3/H3K4me0標(biāo)記的靶基因，通過去磷酸化Ser5P-Pol II抑制轉(zhuǎn)錄。一旦BAH-PHD模塊被破壞，CPL2無法在靶點(diǎn)富集。

　　該研究首次將H3K27me3的識別直接與Pol II CTD的磷酸化調(diào)控相偶聯(lián)，表明植物體內(nèi)存在獨(dú)立于經(jīng)典PRC2/PRC1-H2AKub1的非典型H3K27me3表觀沉默機(jī)制。雖然CPL2是一類植物特有的磷酸酶，但這種組蛋白修飾與Pol II PTM的協(xié)同機(jī)制，可能廣泛存在真核生物中。近年來，已有多個課題組報(bào)道了BAH-H3K27me3調(diào)控模式存在于植物、動物和真菌系統(tǒng)中。植物中，EBS和SHL通過其BAH結(jié)構(gòu)域識別H3K27me3，并和植物特異的PRC1組分EMF1物理互作，同另一種H3K27me3閱讀器蛋白LHP1一起，參與經(jīng)典的PRC2-PRC1途徑中。動物中，最近的一項(xiàng)研究顯示，BAHD1及BAHCC1（BAHD2）蛋白同樣含有識別H3K27me3的BAH結(jié)構(gòu)域，但功能存在差別。BAHD1可與PRC2物理互作，BAHCC1與組蛋白去乙酰化組分形成復(fù)合體，同PRC1共同抑制H3K27me3位點(diǎn)的基因表達(dá)。上述研究表明，生物體通過H3K27me3調(diào)控轉(zhuǎn)錄沉默的機(jī)制比之前設(shè)想的要復(fù)雜。

　　段成國、朱健康和南方科技大學(xué)教授杜嘉木為論文的共同通訊作者，博士研究生張以哲和袁建龍以及博士后張玲瑞為論文的共同第一作者。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等的支持。

　　論文鏈接

BAH-PHD-CPL2復(fù)合體偶聯(lián)H3K27me3識別與Pol II磷酸化的轉(zhuǎn)錄抑制工作模型

　　近期，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、上海植物逆境生物學(xué)研究中心研究員段成國課題組和研究員朱健康課題組合作，在Nature Communications上，發(fā)表了題為Coupling of H3K27me3 recognition with transcriptional repression through the BAH-PHD-CPL2 complex in Arabidopsis的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)了一個新的組蛋白H3K27me3閱讀器，并揭示了該閱讀器抑制轉(zhuǎn)錄的一種新的分子機(jī)制：通過抑制Pol II末端磷酸化抑制轉(zhuǎn)錄的起始。
　　組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化修飾（H3K27me3）是一類重要的轉(zhuǎn)錄抑制性翻譯后修飾（Post-translational modification，PTM），在生物進(jìn)程的各個方面發(fā)揮作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，多梳抑制復(fù)合體2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）負(fù)責(zé)催化并維持H3K27me3；PRC1復(fù)合體負(fù)責(zé)識別H3K27me3并催化組蛋白H2Aub修飾，促進(jìn)染色質(zhì)凝集，抑制轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的招募，從而抑制轉(zhuǎn)錄。然而，近年來的研究挑戰(zhàn)了該傳統(tǒng)觀點(diǎn)，認(rèn)為除PRC1復(fù)合物之外，生物體還有多種識別H3K27me3并調(diào)控靶位點(diǎn)沉默的機(jī)制。
　　研究人員通過質(zhì)譜篩選，在擬南芥中鑒定到一個由含有BAH結(jié)構(gòu)域蛋白AIPP3、含有PHD結(jié)構(gòu)域的同源蛋白AIPP2和PAIPP2，以及植物特異的RNA Pol II磷酸酶CPL2組成的蛋白復(fù)合體（BAH-PHD-CPL2復(fù)合體，BPC復(fù)合體）。表型分析表明，BPC復(fù)合體的突變體呈現(xiàn)不依賴于光周期的早花表型和嚴(yán)重的發(fā)育缺陷，表明該復(fù)合體對于植物的正常發(fā)育和開花是必須的。遺傳學(xué)證據(jù)表明，BPC復(fù)合體主要通過抑制開花節(jié)點(diǎn)基因FT的表達(dá)調(diào)控開花，在BPC突變體中，F(xiàn)T的表達(dá)呈現(xiàn)組成型上調(diào)。
　　BAH和PHD結(jié)構(gòu)域主要與組蛋白識別有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AIPP3能夠特異地識別結(jié)合H3K27me3修飾，并通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，進(jìn)一步解析了AIPP3-BAH結(jié)合H3K27me3的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。研究人員通過ITC和結(jié)構(gòu)模擬發(fā)現(xiàn)，AIPP2和PAIPP2的PHD結(jié)構(gòu)域特異性識別結(jié)合未修飾的H3K4。因此，AIPP3與AIPP2/PAIPP2互作形成一個識別H3K27me3/H3K4me0雙修飾的組蛋白閱讀器模塊BAH-PHD。通過mRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)BPC復(fù)合體突變后主要造成大量基因表達(dá)的上調(diào)，顯示該復(fù)合體是一個轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體。與結(jié)構(gòu)生物學(xué)的結(jié)論一致，從mRNA-seq中上調(diào)的差異基因及ChIP實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)BAH-PHD分子模塊可以靶向基因組上富含有H3K27me3-H3K4me0修飾的基因，并抑制mRNA的產(chǎn)生。當(dāng)BPC復(fù)合體被破壞時，部分靶點(diǎn)在不丟失H3K27me3的情況下，呈現(xiàn)出表達(dá)激活的狀態(tài)，暗示了BPC復(fù)合體作為H3K27me3維持途徑的下游，抑制基因轉(zhuǎn)錄。通過ChIP-seq和ChIP-qPCR分析，發(fā)現(xiàn)BPC復(fù)合物特異結(jié)合在一類H3K27me3/H3K4me0標(biāo)記的基因上。
　　在BPC復(fù)合體中，含有一個已知的植物特異的Pol II磷酸酶CPL2，被報(bào)道可去除Pol II最大亞基C末端結(jié)構(gòu)域（CTD）五號位絲氨酸磷酸化（ser5P）。通過Pol II ChIP-qPCR已發(fā)表的Pol II NET-seq數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，BPC復(fù)合體的靶基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)富含末端未磷酸化的Pol II，但Ser5P-Pol II和Ser2P-Pol II的水平幾乎檢測不到，說明BPC復(fù)合體不影響Pol II的招募，可能影響了Pol II轉(zhuǎn)錄的起始。在BPC復(fù)合體的突變體中，靶位點(diǎn)Ser5P-Pol II水平顯著上調(diào)。研究表明，BAH-PHD組蛋白閱讀器模塊可招募CPL2到被H3K27me3/H3K4me0標(biāo)記的靶基因，通過去磷酸化Ser5P-Pol II抑制轉(zhuǎn)錄。一旦BAH-PHD模塊被破壞，CPL2無法在靶點(diǎn)富集。
　　該研究首次將H3K27me3的識別直接與Pol II CTD的磷酸化調(diào)控相偶聯(lián)，表明植物體內(nèi)存在獨(dú)立于經(jīng)典PRC2/PRC1-H2AKub1的非典型H3K27me3表觀沉默機(jī)制。雖然CPL2是一類植物特有的磷酸酶，但這種組蛋白修飾與Pol II PTM的協(xié)同機(jī)制，可能廣泛存在真核生物中。近年來，已有多個課題組報(bào)道了BAH-H3K27me3調(diào)控模式存在于植物、動物和真菌系統(tǒng)中。植物中，EBS和SHL通過其BAH結(jié)構(gòu)域識別H3K27me3，并和植物特異的PRC1組分EMF1物理互作，同另一種H3K27me3閱讀器蛋白LHP1一起，參與經(jīng)典的PRC2-PRC1途徑中。動物中，最近的一項(xiàng)研究顯示，BAHD1及BAHCC1（BAHD2）蛋白同樣含有識別H3K27me3的BAH結(jié)構(gòu)域，但功能存在差別。BAHD1可與PRC2物理互作，BAHCC1與組蛋白去乙?；M分形成復(fù)合體，同PRC1共同抑制H3K27me3位點(diǎn)的基因表達(dá)。上述研究表明，生物體通過H3K27me3調(diào)控轉(zhuǎn)錄沉默的機(jī)制比之前設(shè)想的要復(fù)雜。
　　段成國、朱健康和南方科技大學(xué)教授杜嘉木為論文的共同通訊作者，博士研究生張以哲和袁建龍以及博士后張玲瑞為論文的共同第一作者。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等的支持。
　　論文鏈接
　　BAH-PHD-CPL2復(fù)合體偶聯(lián)H3K27me3識別與Pol II磷酸化的轉(zhuǎn)錄抑制工作模型
　　

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