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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

合肥研究院開發(fā)出一種BTK激酶抑制劑

2020-09-28 合肥物質(zhì)科學(xué)研究院

【字體：大中小】

語音播報(bào)

　　B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤是常見的惡性癌癥，發(fā)病率隨年齡增加，且病人生存率較低。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是非受體酪氨酸激酶，研究表明BTK激酶的過度表達(dá)和活化是引起這類癌癥的主要致病因素之一。因此，開發(fā)高選擇性的BTK激酶抑制劑具有重要的臨床價(jià)值。

　　前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過藥物設(shè)計(jì)及高通量篩選的方法，開發(fā)出一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BTK激酶抑制劑，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成藥性不足。因此，為進(jìn)一步提高其活性、選擇性及成藥性，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，研發(fā)出具有良好成藥性的小分子抑制劑CHMFL-BTK-85。蛋白及細(xì)胞層次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能夠在BTK與EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶間取得選擇性。與已上市的BTK抑制劑依魯替尼相比，其能夠顯著降低對(duì)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC的抑制作用。在連續(xù)給藥14天的小鼠毒理實(shí)驗(yàn)中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的劑量下未發(fā)現(xiàn)明顯毒性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證選擇性的BTK抑制劑在臨床應(yīng)用上可能具有更高的安全性。在動(dòng)物體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制TMD8細(xì)胞構(gòu)建的小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率（TGI）達(dá)到96%，其在REC-1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠原位瘤模型上能夠顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的生存時(shí)間。

　　目前，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)CHMFL-BTK-85進(jìn)一步開展臨床前成藥性評(píng)價(jià)，以期迅速推動(dòng)該藥物進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開發(fā)階段。研究工作得到“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金特別資助項(xiàng)目、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。

　　論文鏈接

CHMFL-BTK-85的體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)研究

　　近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所研究員劉青松、劉靜帶領(lǐng)的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)，開發(fā)出針對(duì)B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的新一代高選擇性、高活性BTK激酶抑制劑CHMFL-BTK-85。這是繼CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11后，該團(tuán)隊(duì)在BTK激酶抑制劑研究中取得的又一進(jìn)展。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。
　　B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤是常見的惡性癌癥，發(fā)病率隨年齡增加，且病人生存率較低。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是非受體酪氨酸激酶，研究表明BTK激酶的過度表達(dá)和活化是引起這類癌癥的主要致病因素之一。因此，開發(fā)高選擇性的BTK激酶抑制劑具有重要的臨床價(jià)值。
　　前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過藥物設(shè)計(jì)及高通量篩選的方法，開發(fā)出一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BTK激酶抑制劑，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成藥性不足。因此，為進(jìn)一步提高其活性、選擇性及成藥性，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，研發(fā)出具有良好成藥性的小分子抑制劑CHMFL-BTK-85。蛋白及細(xì)胞層次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能夠在BTK與EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶間取得選擇性。與已上市的BTK抑制劑依魯替尼相比，其能夠顯著降低對(duì)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC的抑制作用。在連續(xù)給藥14天的小鼠毒理實(shí)驗(yàn)中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的劑量下未發(fā)現(xiàn)明顯毒性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證選擇性的BTK抑制劑在臨床應(yīng)用上可能具有更高的安全性。在動(dòng)物體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制TMD8細(xì)胞構(gòu)建的小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率（TGI）達(dá)到96%，其在REC-1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠原位瘤模型上能夠顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的生存時(shí)間。
　　目前，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)CHMFL-BTK-85進(jìn)一步開展臨床前成藥性評(píng)價(jià)，以期迅速推動(dòng)該藥物進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開發(fā)階段。研究工作得到“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金特別資助項(xiàng)目、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。
　　論文鏈接
　　CHMFL-BTK-85的體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)研究
　　

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