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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進展

上海藥物所等揭示miR-552-3p調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝紊亂的功能及分子機制

2020-08-25 上海藥物研究所

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語音播報

　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所安全評價研究中心研究員任進團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究團隊，在歐洲肝病學(xué)會官方雜志Journal of hepatology上發(fā)表了題為miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder的研究成果。該研究通過RNA-seq、質(zhì)譜和生物信息學(xué)，分析發(fā)現(xiàn)了miR-552-3p可以在細胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)控肝X受體（LXR）和法尼醇X受體（FXR）下游基因的新生物學(xué)功能，并在多種動物模型中驗證了此miRNA對肝內(nèi)糖脂代謝異常的改善作用。LXR和FXR屬于代謝性核受體NR1家族成員，對肝內(nèi)糖脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用。研究團隊隨后通過體外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-552-3p序列中特有的與NR1家族響應(yīng)元件類似的堿基排列，可與LXR響應(yīng)元件（LXRE，DR4）序列的反義鏈結(jié)合，以及與FXR響應(yīng)元件（FXRE，IR1）序列的正義鏈和反義鏈結(jié)合，從而影響它們的轉(zhuǎn)錄活性及下游糖脂代謝相關(guān)基因的表達。這一作用機制也在人的肝原代細胞上再次得到印證。此外，研究應(yīng)用人的臨床樣本發(fā)現(xiàn)miR-552-3p與NAFLD病人肝脂蓄積程度和肝損傷的相關(guān)性。

　　該研究首次提出了miR-552-3p對肝內(nèi)糖脂代謝的調(diào)控作用，其具有改善糖脂代謝紊亂的生物學(xué)功能；再次證明了本實驗室提出的miRNA、轉(zhuǎn)錄因子和順式作用元件相互作用的新分子機制；為miR-552-3p發(fā)展成為NAFLD無創(chuàng)診斷的生物標志物及基于該miRNA進行糖脂代謝病的藥物開發(fā)提供了可能性。

　　該團隊多年致力于miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能和分子機制以及應(yīng)用研究。該研究是團隊對miR-552-3p在細胞核內(nèi)的生物學(xué)功能和分子機制進行的更進一步研究。

　　上海藥物所博士范磊和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)生賴陶榮為論文第一作者，研究員任進、陳靜和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任謝青為論文通訊作者。該項目獲得中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家“十三五”新藥創(chuàng)制重大專項等課題立項資助。

　　論文鏈接

　　miR-552-3p可與LXR和FXR的順式作用元件DR4和IR1結(jié)合

　　miR-552-3p可抑制高脂高果糖誘導(dǎo)模型小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積

模式圖：miR-552-3p在細胞核內(nèi)調(diào)控FXR和LXR轉(zhuǎn)錄活性從而調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝功能異常

　　糖脂代謝?。℅LMD）包括II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、高血壓、高血脂和動脈粥樣硬化等一系列與糖脂代謝紊亂相關(guān)的高患病率慢性疾病，是公認的威脅人類健康的難題。肝臟作為糖脂代謝的中心樞紐，在多種糖脂代謝病的發(fā)生發(fā)展中作用不容忽視，然而肝內(nèi)糖脂代謝的調(diào)節(jié)機制尚未完全被闡明。
　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所安全評價研究中心研究員任進團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究團隊，在歐洲肝病學(xué)會官方雜志Journal of hepatology上發(fā)表了題為miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder的研究成果。該研究通過RNA-seq、質(zhì)譜和生物信息學(xué)，分析發(fā)現(xiàn)了miR-552-3p可以在細胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)控肝X受體（LXR）和法尼醇X受體（FXR）下游基因的新生物學(xué)功能，并在多種動物模型中驗證了此miRNA對肝內(nèi)糖脂代謝異常的改善作用。LXR和FXR屬于代謝性核受體NR1家族成員，對肝內(nèi)糖脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用。研究團隊隨后通過體外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-552-3p序列中特有的與NR1家族響應(yīng)元件類似的堿基排列，可與LXR響應(yīng)元件（LXRE，DR4）序列的反義鏈結(jié)合，以及與FXR響應(yīng)元件（FXRE，IR1）序列的正義鏈和反義鏈結(jié)合，從而影響它們的轉(zhuǎn)錄活性及下游糖脂代謝相關(guān)基因的表達。這一作用機制也在人的肝原代細胞上再次得到印證。此外，研究應(yīng)用人的臨床樣本發(fā)現(xiàn)miR-552-3p與NAFLD病人肝脂蓄積程度和肝損傷的相關(guān)性。
　　該研究首次提出了miR-552-3p對肝內(nèi)糖脂代謝的調(diào)控作用，其具有改善糖脂代謝紊亂的生物學(xué)功能；再次證明了本實驗室提出的miRNA、轉(zhuǎn)錄因子和順式作用元件相互作用的新分子機制；為miR-552-3p發(fā)展成為NAFLD無創(chuàng)診斷的生物標志物及基于該miRNA進行糖脂代謝病的藥物開發(fā)提供了可能性。
　　該團隊多年致力于miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能和分子機制以及應(yīng)用研究。該研究是團隊對miR-552-3p在細胞核內(nèi)的生物學(xué)功能和分子機制進行的更進一步研究。
　　上海藥物所博士范磊和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)生賴陶榮為論文第一作者，研究員任進、陳靜和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任謝青為論文通訊作者。該項目獲得中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家“十三五”新藥創(chuàng)制重大專項等課題立項資助。
　　論文鏈接
　　miR-552-3p可與LXR和FXR的順式作用元件DR4和IR1結(jié)合
　　miR-552-3p可抑制高脂高果糖誘導(dǎo)模型小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積
　　模式圖：miR-552-3p在細胞核內(nèi)調(diào)控FXR和LXR轉(zhuǎn)錄活性從而調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝功能異常
　　

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