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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

上海有機(jī)所揭示RNA調(diào)控漸凍人癥致病蛋白TDP-43形成應(yīng)激核體

2020-07-13 上海有機(jī)化學(xué)研究所

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語(yǔ)音播報(bào)

　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員方燕姍課題組、研究員劉聰課題組合作，研究揭示不同類(lèi)型的RNA精密調(diào)控TDP-43的相分離狀態(tài)，使其在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)于核內(nèi)形成具有細(xì)胞保護(hù)功能的無(wú)膜、液滴狀、高度動(dòng)態(tài)且可逆的核顆粒，研究團(tuán)隊(duì)將之命名為“TDP-43核體” 。

　　該研究表明，TDP-43核體通過(guò)TDP-43蛋白的液-液相分離所形成，這一過(guò)程被RNA嚴(yán)格調(diào)控。TDP-43蛋白序列中的兩個(gè)RNA識(shí)別域RRM1和RRM2分別發(fā)揮著不同甚至相互拮抗的“向心–離心”作用，因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核體分別展現(xiàn)出“核”-“環(huán)”形態(tài)。總RNA對(duì)TDP-43蛋白相分離具有抑制作用，這與細(xì)胞核中相對(duì)“抑制性”的微環(huán)境一致，因此很少看到正常細(xì)胞自發(fā)形成的TDP-43核體。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞應(yīng)激時(shí)神經(jīng)元中長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA) NEAT1 的水平明顯升高而且與TDP-43核體共定位。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NEAT1可明顯促進(jìn)TDP-43蛋白相分離的發(fā)生，下調(diào)細(xì)胞中NEAT1水平會(huì)顯著減少應(yīng)激細(xì)胞中TDP-43核體的形成，因此證明NEAT1對(duì)于TDP-43形成應(yīng)激核體具有重要調(diào)控作用。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與所有其它已知的ALS致病突變主要集中在影響蛋白-蛋白相互作用的功能域不同，TDP-43蛋白的D169G位突變（存在于ALS病人中）位于其RNA識(shí)別域RRM1中，并能?chē)?yán)重影響lncRNA NEAT1促進(jìn)TDP-43相分離和核體組裝的功能，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激時(shí)有更多TDP-43蛋白從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞漿中，持續(xù)應(yīng)激下進(jìn)一步發(fā)展成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集體。與此一致的是，D169G突變的TDP-43在人源細(xì)胞和果蠅模型中均引起比野生型TDP-43更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和神經(jīng)退化的表型。

　　該研究提示，TDP-43核體的形成或許是細(xì)胞應(yīng)激時(shí)的“第一防線”，其組裝或功能異?？赡芘cALS的發(fā)生有重要關(guān)系。

　　相關(guān)成果以Stress induces dynamic, cytotoxicity-antagonizing TDP-43 nuclear bodies via paraspeckle lncRNA NEAT1-mediated liquid-liquid phase separation為題，發(fā)表在Molecular Cell上。研究生王晨、段永嘉和段鋼共同第一作者為共同第一作者，方燕姍、劉聰為共同通訊作者。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和上海市科委的支持。

　　論文鏈接

TDP-43核體響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激和參與ALS疾病發(fā)生的分子機(jī)制示意圖

　　TDP-43是一種重要的RNA結(jié)合蛋白，其基因突變可引起肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱(chēng)“漸凍人癥”）。在正常細(xì)胞中，TDP-43蛋白主要彌散分布于細(xì)胞核內(nèi)，但可穿梭至胞漿并與其它蛋白相互作用形成應(yīng)激顆粒等各種核糖核蛋白復(fù)合物，參與RNA剪切、成熟、加工、運(yùn)輸、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯、降解等多個(gè)步驟的調(diào)控。在疾病狀態(tài)下，TDP-43在胞漿中形成異常蛋白聚集被認(rèn)為與ALS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近期研究顯示，液-液相分離（LLPS）介導(dǎo)了無(wú)膜、液滴狀的應(yīng)激顆粒的生成，而其異常相變被認(rèn)為是導(dǎo)致胞漿形成TDP-43蛋白聚集并引發(fā)ALS的關(guān)鍵致病機(jī)制之一。細(xì)胞應(yīng)激時(shí)部分TDP-43蛋白被招募到胞漿中參與應(yīng)激顆粒的組裝，但絕大部分的TDP-43依然駐留在細(xì)胞核內(nèi)。目前，核內(nèi)TDP-43在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)的反應(yīng)及其在ALS發(fā)病中的作用長(zhǎng)期以來(lái)被忽視和低估。
　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心研究員方燕姍課題組、研究員劉聰課題組合作，研究揭示不同類(lèi)型的RNA精密調(diào)控TDP-43的相分離狀態(tài)，使其在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)于核內(nèi)形成具有細(xì)胞保護(hù)功能的無(wú)膜、液滴狀、高度動(dòng)態(tài)且可逆的核顆粒，研究團(tuán)隊(duì)將之命名為“TDP-43核體” 。
　　該研究表明，TDP-43核體通過(guò)TDP-43蛋白的液-液相分離所形成，這一過(guò)程被RNA嚴(yán)格調(diào)控。TDP-43蛋白序列中的兩個(gè)RNA識(shí)別域RRM1和RRM2分別發(fā)揮著不同甚至相互拮抗的“向心–離心”作用，因而缺乏RRM1或RRM2的TDP-43核體分別展現(xiàn)出“核”-“環(huán)”形態(tài)?？俁NA對(duì)TDP-43蛋白相分離具有抑制作用，這與細(xì)胞核中相對(duì)“抑制性”的微環(huán)境一致，因此很少看到正常細(xì)胞自發(fā)形成的TDP-43核體。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞應(yīng)激時(shí)神經(jīng)元中長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA) NEAT1 的水平明顯升高而且與TDP-43核體共定位。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NEAT1可明顯促進(jìn)TDP-43蛋白相分離的發(fā)生，下調(diào)細(xì)胞中NEAT1水平會(huì)顯著減少應(yīng)激細(xì)胞中TDP-43核體的形成，因此證明NEAT1對(duì)于TDP-43形成應(yīng)激核體具有重要調(diào)控作用。
　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與所有其它已知的ALS致病突變主要集中在影響蛋白-蛋白相互作用的功能域不同，TDP-43蛋白的D169G位突變（存在于ALS病人中）位于其RNA識(shí)別域RRM1中，并能?chē)?yán)重影響lncRNA NEAT1促進(jìn)TDP-43相分離和核體組裝的功能，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激時(shí)有更多TDP-43蛋白從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞漿中，持續(xù)應(yīng)激下進(jìn)一步發(fā)展成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集體。與此一致的是，D169G突變的TDP-43在人源細(xì)胞和果蠅模型中均引起比野生型TDP-43更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和神經(jīng)退化的表型。
　　該研究提示，TDP-43核體的形成或許是細(xì)胞應(yīng)激時(shí)的“第一防線”，其組裝或功能異?？赡芘cALS的發(fā)生有重要關(guān)系。
　　相關(guān)成果以Stress induces dynamic, cytotoxicity-antagonizing TDP-43 nuclear bodies via paraspeckle lncRNA NEAT1-mediated liquid-liquid phase separation為題，發(fā)表在Molecular Cell上。研究生王晨、段永嘉和段鋼共同第一作者為共同第一作者，方燕姍、劉聰為共同通訊作者。研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和上海市科委的支持。
　　論文鏈接
　　TDP-43核體響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激和參與ALS疾病發(fā)生的分子機(jī)制示意圖
　　

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