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三陰性乳腺癌 (TNBC) 缺少雌激素受體 (ER) 、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體2(HER2)的表達,是惡性程度高、易轉移、高復發(fā)和預后差的一類乳腺癌。由于缺乏有效的治療靶點,化療是TNBC主要的治療方式之一,然而化療藥物能夠殺死正在分裂的腫瘤細胞,卻不能有效作用于腫瘤干細胞,從而導致腫瘤干細胞的富集,進而產生TNBC的耐藥性。因此由腫瘤干細胞介導的耐藥性是TNBC治療的研究難點之一。
中國科學院昆明動物研究所焦保衛(wèi)團隊與陳策實團隊合作,結合TNBC單細胞測序數據,鑒定了一個在乳腺癌干細胞(BCSC)中高表達的基因-SGCE。表型分析發(fā)現(xiàn)SGCE對于乳腺癌干細胞的自我更新不可或缺。在機制探討上,發(fā)現(xiàn)SGCE與E3泛素連接酶c-Cbl相互結合,SGCE缺失促進c-Cbl釋放出來而泛素化其底物蛋白EGFR,從而使得EGFR進入網格蛋白介導和巨胞飲途徑的內化,內化的EGFR進而進入溶酶體降解。EGFR的降解導致其下游通路被阻斷并最終抑制BCSC自我更新和胞外基質ECM的累積。SGCE在BCSC中高表達時,SGCE與c-Cbl相互結合,EGFR能夠正常激活其下游信號通路PI3K-AKT,促進BCSC干性維持、腫瘤細胞遷移、化療藥物和靶向EGFR抑制劑的耐藥性。
EGFR在超過50% TNBC病人中高表達,與乳腺癌細胞增殖、轉移和BCSC的干性維持密切相關,然而EGFR的抑制劑(如吉非替尼和拉帕替尼)在乳腺癌中的臨床治療效果并不顯著。SGCE分子幫助維持BCSC中EGFR高表達,去除SGCE的表達則可以促進TNBC中的EGFR靶向治療效果,從而為EGFR與其它靶點的聯(lián)合治療提供新策略。
該項研究成果近期發(fā)表在Advanced Science期刊上。昆明動物所的趙麗娜、邱婷和蔣德偉為該文的共同第一作者。焦保衛(wèi)和陳策實為該文的共同通訊作者。
SGCE通過調控EGFR而貢獻于乳腺癌干細胞的自我更新
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