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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

首頁 > 科研進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)Rett綜合癥突變削弱MeCP2介導(dǎo)的染色質(zhì)液—液相分離形成

2020-03-04 生物物理研究所

【字體：大中小】

語音播報(bào)

　　2月28日，中國科學(xué)院生物物理研究所李國紅課題組與清華大學(xué)生命學(xué)院李丕龍課題組合作在Cell Research上發(fā)表題為Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin 的研究論文。

　　Rett綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，在新生兒中的發(fā)病率約是1/10000，患兒主要表現(xiàn)為四肢運(yùn)動(dòng)刻板、自閉癥、智力低下等癥狀，Rett綜合征的發(fā)生主要是由于X染色體上編碼甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）的基因發(fā)生突變引起的。MeCP2有兩個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是MBD(Methyl- CpG binding domain)，該結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)結(jié)合甲基化的DNA；另外一個(gè)是TRD(transcription repression domain)，該區(qū)域通過招募共抑制復(fù)合物NCoR/SMRT抑制基因的轉(zhuǎn)錄。此外，MeCP2 有60%的序列是分布在N端和C端的無序結(jié)構(gòu)。MeCP2幾乎在所有細(xì)胞類型中普遍存在，但是主要在神經(jīng)元中高表達(dá)。研究表明，MeCP2可以通過與連接組蛋白H1競爭核小體的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而壓縮核小體串來形成高級染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。

　　近期研究表明液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）驅(qū)動(dòng)HP1介導(dǎo)的異染色質(zhì)的形成，為異染色質(zhì)形成提供了新的視角。體內(nèi)研究表明，MeCP2也能組織并聚集染色質(zhì)，MeCP2的高度無規(guī)性以及聚集染色質(zhì)的性質(zhì)為MeCP2介導(dǎo)染色質(zhì)形成相分離提供了理論支持。在本次工作中，李國紅課題組和李丕龍課題組首次證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離，而Rett綜合征突變減弱或破壞了MeCP2介導(dǎo)的染色質(zhì)相分離，良性突變（即不引起Rett綜合征的MeCP2突變）對此過程幾乎沒有影響。此外，連接組蛋白H1（linker histone H1）也可以與核小體串珠發(fā)生相分離，MeCP2與連接組蛋白H1在同核小體形成相分離時(shí)存在競爭行為：在體外形成互斥的染色質(zhì)相分離液滴，在體內(nèi)形成各自獨(dú)特的異染色質(zhì)區(qū)域。Rett綜合征突變使得MeCP2失去了與連接組蛋白H1競爭結(jié)合染色質(zhì)并發(fā)生相變的能力。

　　李國紅和李丕龍為論文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2015級博士生王亮、生物物理所2015級碩博生胡明麗為論文共同第一作者。本工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、HHMI、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費(fèi)支持。

　　論文鏈接

神經(jīng)元中MeCP2和H1的相分離液滴分布模型

　　2月28日，中國科學(xué)院生物物理研究所李國紅課題組與清華大學(xué)生命學(xué)院李丕龍課題組合作在Cell Research上發(fā)表題為Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin 的研究論文。
　　Rett綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，在新生兒中的發(fā)病率約是1/10000，患兒主要表現(xiàn)為四肢運(yùn)動(dòng)刻板、自閉癥、智力低下等癥狀，Rett綜合征的發(fā)生主要是由于X染色體上編碼甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）的基因發(fā)生突變引起的。MeCP2有兩個(gè)重要的結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是MBD(Methyl- CpG binding domain)，該結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)結(jié)合甲基化的DNA；另外一個(gè)是TRD(transcription repression domain)，該區(qū)域通過招募共抑制復(fù)合物NCoR/SMRT抑制基因的轉(zhuǎn)錄。此外，MeCP2 有60%的序列是分布在N端和C端的無序結(jié)構(gòu)。MeCP2幾乎在所有細(xì)胞類型中普遍存在，但是主要在神經(jīng)元中高表達(dá)。研究表明，MeCP2可以通過與連接組蛋白H1競爭核小體的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而壓縮核小體串來形成高級染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。
　　近期研究表明液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）驅(qū)動(dòng)HP1介導(dǎo)的異染色質(zhì)的形成，為異染色質(zhì)形成提供了新的視角。體內(nèi)研究表明，MeCP2也能組織并聚集染色質(zhì)，MeCP2的高度無規(guī)性以及聚集染色質(zhì)的性質(zhì)為MeCP2介導(dǎo)染色質(zhì)形成相分離提供了理論支持。在本次工作中，李國紅課題組和李丕龍課題組首次證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離，而Rett綜合征突變減弱或破壞了MeCP2介導(dǎo)的染色質(zhì)相分離，良性突變（即不引起Rett綜合征的MeCP2突變）對此過程幾乎沒有影響。此外，連接組蛋白H1（linker histone H1）也可以與核小體串珠發(fā)生相分離，MeCP2與連接組蛋白H1在同核小體形成相分離時(shí)存在競爭行為：在體外形成互斥的染色質(zhì)相分離液滴，在體內(nèi)形成各自獨(dú)特的異染色質(zhì)區(qū)域。Rett綜合征突變使得MeCP2失去了與連接組蛋白H1競爭結(jié)合染色質(zhì)并發(fā)生相變的能力。
　　李國紅和李丕龍為論文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2015級博士生王亮、生物物理所2015級碩博生胡明麗為論文共同第一作者。本工作得到科技部、國家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、HHMI、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費(fèi)支持。
　　論文鏈接
　　神經(jīng)元中MeCP2和H1的相分離液滴分布模型

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