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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關鍵核心技術，努力搶占科技制高點，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現科學技術跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構。

——中國科學院辦院方針

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北京基因組所合作揭示RNA甲基化調控R-loop形成及轉錄終止機制

2019-10-15 北京基因組研究所

【字體：大中小】

語音播報

　　R-loop是一種由RNA:DNA雜合鏈和單鏈DNA組成的特殊核酸結構，在原核和真核生物的基因組中分布廣泛且普遍存在。R-loop在很多關鍵的生物學過程中發(fā)揮重要功能，包括染色質修飾、轉錄調控、DNA損傷修復以及基因組穩(wěn)定性等，但其如何被精確調控的機制尚不清楚。m⁶A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發(fā)育、免疫、干細胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉移等生命過程。然而，目前尚不清楚m6A是否能作為R-loop中RNA組分的本源特征來調控R-loop水平，進而發(fā)揮各種生物學功能。

　　中國科學院北京基因組研究所楊運桂、任捷與清華大學生科院孫前文團隊合作研究，發(fā)現m⁶A能穩(wěn)定R-loop的形成，進而調控基因轉錄的有效終止。這一成果以m⁶A promotes R-loop formation to facilitate transcription termination 為題于10月12日在線發(fā)表于《細胞研究》（Cell Research）雜志。

　　研究團隊首先通過斑點分子雜交和免疫熒光技術，發(fā)現敲低m⁶A甲基轉移酶METTL3顯著降低R-loop水平，且該調控作用依賴于METTL3甲基轉移酶活性。隨后，團隊成員利用高效液相色譜聯合質譜技術，發(fā)現相較于染色體結合的RNA（caRNA），R-loop的RNA組分有更加富集的m⁶A修飾。進一步利用基于單鏈DNA建庫的DNA:RNA雜合鏈免疫共沉淀高通量測序技術（ssDRIP-seq），發(fā)現下調的R-loop主要富集在轉錄終止區(qū)域，R-loop變化程度與m⁶A的距離和修飾水平相關。為了探索m⁶A對R-loop調控的生物學功能，研究團隊繪制了RNA聚合酶轉錄位點的高分辨率圖譜，并在MYC、ACTIN基因上進行多種轉錄活性檢測，發(fā)現m⁶A促進R-loop形成是轉錄終止階段的關鍵步驟，可以防止RNA聚合酶的轉錄通讀。最后，團隊成員構建了針對轉錄通讀的報告基因系統(tǒng)，通過m⁶A修飾位點的突變進一步證實m⁶A對于R-loop形成及轉錄終止的關鍵作用。

　　該研究發(fā)現了m⁶A甲基化修飾的共轉錄調控功能，揭示了RNA甲基化修飾對染色質結構的影響，以及R-loop結構中的RNA組分被修飾后對其自身穩(wěn)態(tài)的調控機制，闡釋了m⁶A通過穩(wěn)定R-loop而促進轉錄正常終止的現象，為進一步研究m⁶A與R-loop的調控機制和相應生物學功能提供了基本的技術和理論支撐。

　　該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學以及國家重點研發(fā)計劃等資助。

　　論文鏈接

m⁶A甲基化修飾調控R-loop的形成及轉錄終止機制

　　R-loop是一種由RNA:DNA雜合鏈和單鏈DNA組成的特殊核酸結構，在原核和真核生物的基因組中分布廣泛且普遍存在。R-loop在很多關鍵的生物學過程中發(fā)揮重要功能，包括染色質修飾、轉錄調控、DNA損傷修復以及基因組穩(wěn)定性等，但其如何被精確調控的機制尚不清楚。m6A修飾作為信使RNA上豐度最高的修飾類型，廣泛參與哺乳動物的發(fā)育、免疫、干細胞更新、脂肪分化以及腫瘤生成和轉移等生命過程。然而，目前尚不清楚m6A是否能作為R-loop中RNA組分的本源特征來調控R-loop水平，進而發(fā)揮各種生物學功能。
　　中國科學院北京基因組研究所楊運桂、任捷與清華大學生科院孫前文團隊合作研究，發(fā)現m6A能穩(wěn)定R-loop的形成，進而調控基因轉錄的有效終止。這一成果以m6A promotes R-loop formation to facilitate transcription termination 為題于10月12日在線發(fā)表于《細胞研究》（Cell Research）雜志。
　　研究團隊首先通過斑點分子雜交和免疫熒光技術，發(fā)現敲低m6A甲基轉移酶METTL3顯著降低R-loop水平，且該調控作用依賴于METTL3甲基轉移酶活性。隨后，團隊成員利用高效液相色譜聯合質譜技術，發(fā)現相較于染色體結合的RNA（caRNA），R-loop的RNA組分有更加富集的m6A修飾。進一步利用基于單鏈DNA建庫的DNA:RNA雜合鏈免疫共沉淀高通量測序技術（ssDRIP-seq），發(fā)現下調的R-loop主要富集在轉錄終止區(qū)域，R-loop變化程度與m6A的距離和修飾水平相關。為了探索m6A對R-loop調控的生物學功能，研究團隊繪制了RNA聚合酶轉錄位點的高分辨率圖譜，并在MYC、ACTIN基因上進行多種轉錄活性檢測，發(fā)現m6A促進R-loop形成是轉錄終止階段的關鍵步驟，可以防止RNA聚合酶的轉錄通讀。最后，團隊成員構建了針對轉錄通讀的報告基因系統(tǒng)，通過m6A修飾位點的突變進一步證實m6A對于R-loop形成及轉錄終止的關鍵作用。
　　該研究發(fā)現了m6A甲基化修飾的共轉錄調控功能，揭示了RNA甲基化修飾對染色質結構的影響，以及R-loop結構中的RNA組分被修飾后對其自身穩(wěn)態(tài)的調控機制，闡釋了m6A通過穩(wěn)定R-loop而促進轉錄正常終止的現象，為進一步研究m6A與R-loop的調控機制和相應生物學功能提供了基本的技術和理論支撐。
　　該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學以及國家重點研發(fā)計劃等資助。
　　論文鏈接
　　m6A甲基化修飾調控R-loop的形成及轉錄終止機制
　　

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