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今年2月9日，除夕夜，正是闔家團(tuán)圓的時(shí)候。中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（以下簡(jiǎn)稱深圳先進(jìn)院）研究員胡政團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)的合作者收到了一個(gè)好消息——《自然》編輯部返回了論文的同行評(píng)審意見(jiàn)，他們的最新研究得到了3位國(guó)際審稿人的一致正面評(píng)價(jià)。

事實(shí)上，投稿前，研究團(tuán)隊(duì)一直處于與國(guó)際同行競(jìng)爭(zhēng)的高強(qiáng)度工作狀態(tài)中，因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域同期開(kāi)展研究的還有美國(guó)“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”（HTAN）大科學(xué)計(jì)劃的研究團(tuán)隊(duì)。

從研究人數(shù)上看，胡政團(tuán)隊(duì)與合作單位組成的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)只有不到20人，而HTAN團(tuán)隊(duì)有來(lái)自不同機(jī)構(gòu)和研究中心的數(shù)百名研究人員。“從2020年回國(guó)建立團(tuán)隊(duì)開(kāi)始，我們就面臨著來(lái)自多個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)的競(jìng)爭(zhēng)壓力?！闭撐耐ㄓ嵶髡吆f(shuō)。

歷時(shí)四年半，胡政團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)教授賀雄雷、何真團(tuán)隊(duì)完成的研究10月31日發(fā)表于《自然》。他們首次揭示了早期腸癌從多克隆到單克隆轉(zhuǎn)變的新模式和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為理解腫瘤早期演化帶來(lái)了新的視角，也為癌癥的精準(zhǔn)早期篩查和干預(yù)提供了新的思路。

“這項(xiàng)研究不僅突破了經(jīng)典的單克隆起源理論，還拓展了我們對(duì)腫瘤異質(zhì)性起源及其演化的理解?！敝袊?guó)工程院院士、北京大學(xué)博雅講席教授詹啟敏評(píng)價(jià)道。

一項(xiàng)突破傳統(tǒng)認(rèn)知的研究

在學(xué)術(shù)界，腫瘤演化研究中有一個(gè)經(jīng)典理論，即1976年美國(guó)科學(xué)家Peter Nowell提出的克隆演化理論。該理論認(rèn)為，腫瘤是從單個(gè)突變細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的。

隨著科學(xué)發(fā)展，上世紀(jì)90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的起源并非來(lái)自單個(gè)細(xì)胞，可能是由多個(gè)獨(dú)立突變的細(xì)胞共同啟動(dòng)，這種現(xiàn)象被稱為“多克隆起源”。然而，隨著癌癥基因組學(xué)時(shí)代的到來(lái)，且基因組學(xué)數(shù)據(jù)普遍支持腫瘤是單克隆的，“多克隆起源”這一重要發(fā)現(xiàn)普遍不受重視。

在這項(xiàng)研究中，胡政團(tuán)隊(duì)與合作者運(yùn)用小鼠高分辨率細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，通過(guò)對(duì)人群隊(duì)列樣本的基因組測(cè)序，從多維度對(duì)早期腸癌病變中的克隆結(jié)構(gòu)和細(xì)胞相互作用機(jī)制進(jìn)行了深入剖析。

“關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)比較意外?！闭撐牡谝蛔髡摺⑸钲谙冗M(jìn)院助理研究員逯召蓮回憶道，“研究早期階段，我們?cè)讷@得了近30例小鼠腸息肉腸癌樣本后，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致小鼠腸癌的細(xì)胞既有單克隆形式也有多克隆形式?！?/p>

那時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，這種差異可能是由于不同病變樣本所處階段不一樣導(dǎo)致的。進(jìn)一步整合DNA條形碼突變、全基因組測(cè)序和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)單克隆腸癌腫瘤比多克隆腸癌腫瘤惡性程度更高，這表明單克隆腫瘤可能代表腫瘤進(jìn)展的更“晚期”階段。

為進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論，研究團(tuán)隊(duì)在兩年時(shí)間里，收集并分析了107例未經(jīng)治療的散發(fā)性息肉和伴有結(jié)直腸癌患者的樣本，發(fā)現(xiàn)大約30%的人類腸息肉細(xì)胞是多克隆的，展現(xiàn)出更低惡性程度的病理特征。而腸道腫瘤大多由單克隆的癌細(xì)胞組成，腫瘤惡性程度比多克隆腫瘤更高，從而在人群樣本中驗(yàn)證了小鼠模型實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。

“雖然過(guò)去的研究偶爾發(fā)現(xiàn)過(guò)多克隆起源，但胡政等人發(fā)現(xiàn)腫瘤的多克隆起源非常普遍，這大幅度擴(kuò)展了Peter Nowell克隆演化理論的單一起源學(xué)說(shuō)?！敝猩酱髮W(xué)教授吳仲義說(shuō)。

同一條水平線上的“賽跑”

近年來(lái)，隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，學(xué)術(shù)界逐漸關(guān)注腫瘤早期的多克隆起源研究。

胡政介紹，與研究團(tuán)隊(duì)同期開(kāi)展研究的還有來(lái)自美國(guó)的HTAN團(tuán)隊(duì)。HTAN項(xiàng)目旨在系統(tǒng)地繪制人類腫瘤的詳細(xì)圖譜，以推動(dòng)癌癥研究和治療的發(fā)展。

“我們的研究相較于國(guó)際同行起步晚，且團(tuán)隊(duì)小，為了能夠先行一步，可以說(shuō)是分秒必爭(zhēng)?！焙榻B，當(dāng)研究結(jié)論被充分證實(shí)和驗(yàn)證后，團(tuán)隊(duì)立即投入論文的完善與投稿準(zhǔn)備中。

“在緊鑼密鼓的投稿階段，盡管我們加快了進(jìn)度，但并沒(méi)有降低對(duì)論文質(zhì)量的要求，對(duì)主要的科學(xué)問(wèn)題也進(jìn)行了充分驗(yàn)證?！卞终偕徴f(shuō)，那段時(shí)間，幾乎每晚10點(diǎn)至12點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)核心成員都要開(kāi)次碰頭會(huì)，論文版本幾乎每日一更新。終于，2023年11月28日，研究團(tuán)隊(duì)將論文順利提交。

收到第一輪審稿意見(jiàn)后，研究團(tuán)隊(duì)又經(jīng)歷了將近4個(gè)月的修訂，最終論文于今年7月19日被《自然》原則性接收。

“那一刻，我們既興奮，又驚喜。”逯召蓮感慨道，“我們?cè)缇驮O(shè)想了在頂刊發(fā)表文章的難度，也為此做了充分準(zhǔn)備，但沒(méi)想到第一輪修訂后就收到了如此積極的反饋，這確實(shí)出乎我們預(yù)料?！?/p>

腫瘤早篩和靶向干預(yù)的新策略

2020年4月，胡政結(jié)束了在美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事的博士后研究，加入深圳先進(jìn)院，并在短短幾個(gè)月內(nèi)，迅速組建起研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)啟了腫瘤早期演化模式的研究。

同年8月，剛從美國(guó)圣路易斯大學(xué)獲得博士學(xué)位的逯召蓮加入課題組，成為最早加入的成員之一。

對(duì)逯召蓮來(lái)說(shuō)，這篇《自然》論文是她人生中第一篇發(fā)表在頂刊的論文，在將近四年半的研究工作中，有收獲也有成長(zhǎng)。在她看來(lái)，研究初期有諸多不確定性和迷茫是很正常的，因?yàn)樵S多重要發(fā)現(xiàn)往往在意料之外。堅(jiān)持和深入思考，找到解決問(wèn)題的方法，才是關(guān)鍵。

“胡老師是特別嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娜?，?duì)學(xué)術(shù)特別‘較真’。在論文第一輪返修時(shí)，他會(huì)認(rèn)真思考審稿人的每個(gè)問(wèn)題，從多個(gè)維度給出詳盡的答復(fù)。最終，我們提交了長(zhǎng)達(dá)47頁(yè)的回復(fù)稿?！卞终偕徴f(shuō)。

在胡政的帶領(lǐng)下，研究團(tuán)隊(duì)不僅揭示了腫瘤早期的多克隆到單克隆演化過(guò)程，還提供了一種靶向細(xì)胞間通信的新型早期干預(yù)思路，為未來(lái)的癌癥早篩、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)以及個(gè)性化治療提供了重要科學(xué)依據(jù)。

“傳統(tǒng)腫瘤篩查主要依賴檢測(cè)單一或多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的標(biāo)志物，但這種方法在多克隆起源的腫瘤中可能具有局限性?！焙赋觯诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這一發(fā)現(xiàn)意味著可以通過(guò)更深層次的分子分析，識(shí)別腫瘤的多克隆特性，并根據(jù)不同的克隆類型定制個(gè)性化治療方案。

未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步綜合運(yùn)用高分辨率細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，以及人群隊(duì)列樣本的基因組測(cè)序等技術(shù)，研究早期腸癌病變中的克隆結(jié)構(gòu)和細(xì)胞的相互作用機(jī)制，探索如何通過(guò)干擾這種相互作用機(jī)制，有效阻斷腫瘤的發(fā)生。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-11-01?第1版?要聞）