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馬潤(rùn)澤在做實(shí)驗(yàn)。受訪者供圖

對(duì)于33歲的馬潤(rùn)澤來說，這篇《自然》論文的發(fā)表來得稍晚一些。

從2014年正式加入中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所（以下簡(jiǎn)稱生物物理所）朱冰實(shí)驗(yàn)室，馬潤(rùn)澤便立志解決表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域中關(guān)于異染色質(zhì)從頭建立的問題。直到今年論文發(fā)表時(shí)，馬潤(rùn)澤已經(jīng)博士畢業(yè)并做了兩年博士后工作。前后耗時(shí)9年完成一項(xiàng)研究，可謂“從博一干到博后”。

馬潤(rùn)澤告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，在7年半的碩博連讀時(shí)間里，他沒有發(fā)過一篇論文，幸虧他所在的生物物理所對(duì)博士生畢業(yè)沒有發(fā)表學(xué)術(shù)論文的硬性要求?！皩?duì)博士生來說，與其發(fā)表幾篇水平不太高的論文，不如將真正值得做的研究推進(jìn)下去?！瘪R潤(rùn)澤的導(dǎo)師、生物物理所研究員朱冰說。

一封2900字的自薦信，敲開讀博之門

故事從一場(chǎng)特殊的學(xué)術(shù)報(bào)告開始。

2013年暑假，正讀大三的馬潤(rùn)澤聆聽了朱冰主講的一場(chǎng)學(xué)術(shù)報(bào)告，報(bào)告的主題是DNA甲基化沉默基因表達(dá)。

對(duì)本科生來說，聽前沿講座常常有“聽天書”之感，但朱冰的這場(chǎng)講座卻讓臺(tái)下的本科生異常活躍。因?yàn)橹毂粌H語(yǔ)言幽默，在遇到復(fù)雜的專業(yè)名詞時(shí)，還能給出令人眼前一亮的比喻，引得聽眾捧腹。

這場(chǎng)講座給馬潤(rùn)澤留下了深刻印象?！霸诖酥?，我并沒有聽說過DNA甲基化，但是朱老師講的內(nèi)容，讓大三的我也能聽懂，并產(chǎn)生了興趣。”

回到學(xué)校后，馬潤(rùn)澤當(dāng)即把朱冰近年來發(fā)表的所有論文打印出來，邊讀邊做筆記，并記錄下自己的思考。他發(fā)現(xiàn)，盡管朱冰發(fā)表的論文數(shù)量不多，但每篇論文總能引出下一篇論文的研究問題。每篇論文都像一塊拼圖，能夠系統(tǒng)性地構(gòu)建起知識(shí)框架。不久后，馬潤(rùn)澤將對(duì)論文的思考寫成了一封洋洋灑灑2900字的郵件，發(fā)給了朱冰。

在看到這封自薦信后，朱冰驚喜地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)大三學(xué)生不僅對(duì)課題組近年來關(guān)于組蛋白修飾繼承性的相關(guān)論文都有了解，而且連在“不起眼兒的雜志”上發(fā)的論文都沒漏掉。盡管當(dāng)時(shí)馬潤(rùn)澤提出的科學(xué)問題還不夠亮眼，但朱冰知道，“這孩子做研究是認(rèn)真考慮過的”。

“許多學(xué)生在自薦時(shí)，總說對(duì)我的研究方向感興趣，但一問具體問題，就支支吾吾，我知道他們只是‘客氣一下’。”朱冰笑道。

就這樣，一段注定的師生情緣開始了。

跟隨國(guó)際同行，不如開辟新路

進(jìn)入朱冰實(shí)驗(yàn)室之初，朱冰將一篇關(guān)于早期胚胎中異染色質(zhì)的論文交給馬潤(rùn)澤，讓他準(zhǔn)備接下來的文獻(xiàn)報(bào)告。從這次匯報(bào)開始，馬潤(rùn)澤把目光瞄準(zhǔn)在旁著絲粒異染色質(zhì)領(lǐng)域的未解之謎上。

異染色質(zhì)這一概念早在1928年由德國(guó)生物學(xué)家Emil Heitz提出。這種染色質(zhì)在整個(gè)細(xì)胞周期中始終被核酸染料所濃密著色，它在功能上與1930年發(fā)現(xiàn)的第一種經(jīng)典的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象——位置效應(yīng)花斑現(xiàn)象密切相關(guān)。

2000年，德國(guó)生物化學(xué)家托馬斯·杰努溫（Thomas Jenuwein）才發(fā)現(xiàn)首個(gè)組蛋白甲基化酶SUV39H，該家族蛋白催化的H3K9甲基化修飾是異染色質(zhì)的分子標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的里程碑，掀起了對(duì)組蛋白甲基化修飾研究的浪潮。

然而，異染色質(zhì)領(lǐng)域仍然存在兩個(gè)未解之謎：第一，SUV39H家族蛋白是怎樣被招募到旁著絲粒區(qū)域的？第二，不同物種的旁著絲粒區(qū)域序列不保守，那么，為什么這種不保守的序列能招募保守的分子機(jī)器？

起初，馬潤(rùn)澤跟隨領(lǐng)域內(nèi)科學(xué)大家的研究方向，認(rèn)為旁著絲粒區(qū)域轉(zhuǎn)錄出的RNA可能啟動(dòng)了異染色質(zhì)的從頭建立，但接連兩三年進(jìn)展寥寥。他心里隱隱意識(shí)到，也許國(guó)際同行的思路出了問題。

為了探究與旁著絲粒異染色質(zhì)建立有關(guān)的蛋白因子，結(jié)合朱冰實(shí)驗(yàn)室的生化特長(zhǎng)，馬潤(rùn)澤決定使用生化方法研究這一問題。

首先，他開發(fā)了一種能夠標(biāo)記并捕獲特定基因組位點(diǎn)鄰近蛋白質(zhì)組的技術(shù)，便于在小鼠胚胎干細(xì)胞中精準(zhǔn)定位和鑒定出旁著絲粒異染色質(zhì)附近的蛋白質(zhì)組。

面對(duì)浩渺的蛋白質(zhì)組結(jié)果，馬潤(rùn)澤等人犯了難。在回顧異染色質(zhì)研究歷史的過程中，他們意識(shí)到過去主要是通過遺傳篩選的方法尋找旁著絲粒異染色質(zhì)的調(diào)控因子，但是遺傳篩選很難篩選到功能冗余的關(guān)鍵因子，所以候選因子可能是多個(gè)同源蛋白。另外，他們預(yù)判DNA結(jié)合蛋白應(yīng)該很重要，便將目光鎖定在兩個(gè)高度同源且可能具有DNA結(jié)合能力的鋅指蛋白上。后來，他們證明了這兩個(gè)蛋白定位在旁著絲粒異染色質(zhì)區(qū)域，并能招募SUV39H蛋白，從而啟動(dòng)H3K9甲基化修飾和異染色質(zhì)的從頭建立。

馬潤(rùn)澤告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，研究之初跟隨國(guó)際同行的思路，花了兩三年的時(shí)間試錯(cuò)，但自己并不后悔：“科學(xué)研究就是探索別人不知道的事，所處環(huán)境能允許失敗，是再好不過的?！?/p>

“0發(fā)表”的博士畢業(yè)生

2021年末，馬潤(rùn)澤將論文初稿交給朱冰，期待著這項(xiàng)耗費(fèi)7年的研究能盡早進(jìn)入投稿流程。

不過，朱冰并未翻開論文，而是問：“你想投什么級(jí)別的刊物？”在當(dāng)時(shí)的馬潤(rùn)澤看來，這篇論文凝結(jié)著讀博期間所有的心血，自然要投最好的期刊。但朱冰接下來的話，無(wú)異于給他潑了一盆冷水：“如果要投你心儀的期刊，一定要回答一個(gè)問題，否則審稿人也會(huì)抓住這個(gè)問題?！?/p>

朱冰所說的問題，是一個(gè)反直覺的“保守悖論”：在不同物種中，旁著絲粒區(qū)域的序列并不保守，由不同的堿基組成。而鋅指蛋白通常與特定的DNA序列相互作用來發(fā)揮功能。那么不同物種中并不保守的旁著絲粒序列是怎樣被保守的蛋白質(zhì)分子識(shí)別的？

“說實(shí)話，這個(gè)問題我很難回答，但又希望能盡快把工作發(fā)表出來?！瘪R潤(rùn)澤坦承，“只能說，研究還遠(yuǎn)不能畫上句號(hào)?！?/p>

在接下來的一年時(shí)間里，馬潤(rùn)澤將所有精力都用來攻克這一“保守悖論”。

經(jīng)過進(jìn)一步的研究，馬潤(rùn)澤發(fā)現(xiàn)這一作用主要?dú)w因于兩種鋅指蛋白的特殊性質(zhì)。它們具有相同的鋅指指紋，并在脊椎動(dòng)物間完全保守，這意味著它們能夠識(shí)別不同物種中相同的DNA序列元件。不同于絕大多數(shù)的鋅指蛋白，這兩種鋅指蛋白具有較長(zhǎng)的連接序列，賦予了它們靈活識(shí)別非連續(xù)DNA序列元件的特殊能力，為不同物種旁著絲粒序列在整體上不同但都被這兩個(gè)鋅指蛋白特異性識(shí)別提供了解釋。

至此，馬潤(rùn)澤終于攻克了異染色質(zhì)領(lǐng)域近百年的科學(xué)難題，但這些成果沒來得及在馬潤(rùn)澤碩博連讀期間發(fā)表，也造成他在讀博期間“0發(fā)表”的情況。盡管如此，馬潤(rùn)澤還是在沒有發(fā)表一篇論文的情況下順利博士畢業(yè)，并留所從事博士后工作，繼續(xù)相關(guān)研究。

33歲，期待檢驗(yàn)學(xué)術(shù)獨(dú)立性

如今，即將博士后出站的馬潤(rùn)澤正在尋找教職。在朱冰的長(zhǎng)期鼓勵(lì)下，馬潤(rùn)澤并不擔(dān)心自己的能力，他期待在博士后出站后檢驗(yàn)自己做研究的獨(dú)立性。

獨(dú)立，是朱冰團(tuán)隊(duì)的關(guān)鍵詞。

朱冰笑著打了個(gè)比方：“帶學(xué)生，就像教小鴨子爬臺(tái)階?！痹谟龅诫y關(guān)時(shí)，“鴨媽媽”不能把跳不上臺(tái)階的小鴨子抱上去，必須盡早培養(yǎng)小鴨子獨(dú)立跳躍的能力。同樣，導(dǎo)師也不能永遠(yuǎn)托舉學(xué)生們。

因此，在學(xué)生們做研究的過程中，朱冰在保障研究經(jīng)費(fèi)、進(jìn)行方向指導(dǎo)的情況下，給了學(xué)生們足夠的自由度，鼓勵(lì)他們“逢山開路，遇水搭橋”。

“我常和學(xué)生講，有朝一日你們獨(dú)立了，做了教授、研究員、課題組長(zhǎng)，再也不會(huì)有人給你提科學(xué)問題，所以一定要在沒有獨(dú)立的時(shí)候，培養(yǎng)提出科學(xué)問題的眼光、解決科學(xué)問題的能力。”朱冰說。

幾年前，朱冰在朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)過一句話“A good mentor tells you where to look, but not what to see ”。在他看來，一位好導(dǎo)師，應(yīng)該告訴學(xué)生探索的方向，而非終點(diǎn)的答案。

“如果已經(jīng)知道答案，why bother to see？（何必花工夫去看到呢）”朱冰笑道。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07640-5

（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-10-17?第4版?人物）