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中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員劉賜融、孫怡迪、劉志勇、沈志明，杭州華大生命科學(xué)研究院研究員劉石平、劉龍奇，與荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系教授Chris I. De Zeeuw合作，構(gòu)建了獼猴、狨猴和小鼠小腦皮層的時(shí)空單細(xì)胞圖譜，描繪了靈長(zhǎng)類特異性浦肯野神經(jīng)元亞型、進(jìn)化保守的神經(jīng)元空間模式和基因表達(dá)的區(qū)域偏好，并建立了轉(zhuǎn)錄組的空間異質(zhì)性與小腦內(nèi)功能連接的緊密關(guān)系。該圖譜為進(jìn)一步探索小腦在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用以及相關(guān)疾病機(jī)制提供了重要的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。9月27日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《科學(xué)》。小腦在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能中扮演著關(guān)鍵角色，其皮層與新皮層的各種感覺運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合區(qū)域具有區(qū)域特異性的功能連接。近年來，單細(xì)胞組學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了針對(duì)小腦細(xì)胞構(gòu)成研究的開展，但此前對(duì)小腦皮層細(xì)胞的分子和功能多樣性的研究主要基于小鼠小腦。確定是否存在靈長(zhǎng)類特異性細(xì)胞亞型及其獨(dú)特的空間組織形式，對(duì)于研究更為復(fù)雜的靈長(zhǎng)類特異性小腦功能具有重要意義。除了占小腦神經(jīng)元數(shù)量99%以上的顆粒細(xì)胞外，大多數(shù)小腦細(xì)胞類型難以富集，對(duì)整個(gè)靈長(zhǎng)類小腦進(jìn)行單細(xì)胞分辨率的全面空間基因表達(dá)譜分析一直具有挑戰(zhàn)性。研究團(tuán)隊(duì)采用單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)分析了小鼠、狨猴和獼猴的小腦，并將小腦皮層的細(xì)胞類型進(jìn)行分類，揭示了3個(gè)物種中保守的浦肯野細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和分子層中間神經(jīng)元等細(xì)胞類型。進(jìn)一步比較小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中每個(gè)細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式，研究人員發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)細(xì)胞類型在物種間是保守的，但每個(gè)細(xì)胞類型中的差異表達(dá)基因高度依賴于物種。通過繪制各個(gè)細(xì)胞類型的空間分布，他們得出了靈長(zhǎng)類特異的高爾基神經(jīng)元分布特征。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了靈長(zhǎng)類特異性的浦肯野細(xì)胞亞型（GRID2），并揭示了GRID2高表達(dá)細(xì)胞在誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）相關(guān)基因表達(dá)方面的顯著差異，以及與其他谷氨酸受體亞基表達(dá)模式的差異。清醒小鼠、狨猴以及獼猴的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，小腦皮層內(nèi)存在功能連接梯度，即“小腦內(nèi)功能梯度”。這些梯度展示了不同小腦區(qū)域之間連接性的三維空間模式。在所有3個(gè)物種中，功能梯度1和轉(zhuǎn)錄組梯度1都顯示出明顯的前后差異，且獼猴和狨猴之間的空間模式相似性高于它們與小鼠之間的相似性。此外，基因表達(dá)與小腦內(nèi)功能連接之間存在密切關(guān)系。研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)確定了與功能梯度相關(guān)的基因，后者在不同物種中的表達(dá)模式和富集的細(xì)胞類型存在差異。研究團(tuán)隊(duì)表示，這些數(shù)據(jù)為該領(lǐng)域未來的研究提供了全面資源，揭示了小腦皮層在進(jìn)化過程中的分子和細(xì)胞多樣化，有助于深入理解小腦的進(jìn)化和功能。（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》?2024-09-27?第1版?要聞）