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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關鍵核心技術，努力搶占科技制高點，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學技術跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構。

——中國科學院辦院方針

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【中國科學報】脂肽類天然產(chǎn)物生物合成獲進展

2020-05-18 中國科學報朱漢斌張慶波

【字體：大中小】

語音播報

　　中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室研究員張長生團隊，在脂肽糖苷類抗生素Totopotensamides（TPMs）研究中取得新進展。相關研究近日發(fā)表在《ACS化學生物學》上。

　　脂肽類天然產(chǎn)物是由非核糖體肽和聚酮雜合途徑合成的一類抗生素，結構中既含有親水性氨基酸單元，又含有疏水性脂肪鏈，表現(xiàn)出抗菌、抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性。脂肽類化合物具有良好的成藥性、發(fā)展?jié)摿蛻们熬啊?/p>

　　TPM A是從源自南海深海沉積物樣品的鏈霉菌Streptomyces pactum SCSIO 02999中分離獲得的一個脂肽糖苷類化合物，其結構中包括6個氨基酸（其中兩個為非天然氨基酸）和一個含糖基化修飾的獨特17碳脂肪鏈。

　　前期研究中，研究人員通過轉錄調(diào)控策略在深海鏈霉菌SCSIO 02999中原位激活了TPM A的生物合成基因簇，通過轉錄調(diào)控策略，敲除兩個負調(diào)控基因（totR3/totR5）和超表達一個正調(diào)控基因（totR1），在所獲得的工程菌中，實現(xiàn)了主產(chǎn)物TPM A的產(chǎn)量提高和一個磺酸化的新產(chǎn)物TPM C的分離鑒定；在糖基轉移酶編碼基因TotG的基因敲除突變株中獲得了苷元TPM B，證明了TotG負責在脂肪鏈上添加糖基。

　　后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，原位激活的TPM A高產(chǎn)工程菌在傳代發(fā)酵過程中不穩(wěn)定，極易退化，不利于進行TPM A生物合成研究。研究人員采用細菌人工染色體載體克隆表達策略，將TPM A基因簇在模式菌株S. lividans TK64中進行了異源表達，并通過調(diào)控基因工程和發(fā)酵條件優(yōu)化，使TPM A的產(chǎn)量提高了約6倍，而且實現(xiàn)了穩(wěn)定傳代。TPM A中含有一個非天然氨基酸（ClMeDPG），據(jù)推測來源于前體（DPG）。DPG是一類非常重要的非天然氨基酸，是多種具有重要活性的糖肽類抗生素的結構單元。

　　研究人員通過DPG生物合成基因totC1—totC4的異源表達和氨基轉移酶TotC4的體外生化實驗，闡明了DPG的合成途徑并確定了其絕對構型為S型；此外通過基因敲除實驗證明ClMeDPG生物合成中兩個后修飾酶基因（鹵化酶基因和甲基轉移酶基因）的功能，并通過中間體的水解進一步確定了TPMs中DPG結構單元的絕對構型為S型，從而采用多重手段從多個角度糾正了文獻報道中的R構型。但鹵化酶基因和甲基轉移酶基因?qū)λ鶞y試的小分子底物沒有催化活性。進化樹分析表明，鹵化酶基因和甲基轉移酶基因可能是在非核糖體肽組裝線上對底物行使在線修飾功能。

　　據(jù)悉，該研究為脂肽類天然產(chǎn)物TPM A的應用和開發(fā)奠定了基礎，為復雜天然產(chǎn)物絕對構型的確定提供了新方法和依據(jù)。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00997

　?。ㄔd于《中國科學報》 2020-05-18 第3版醫(yī)藥健康)

　　中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態(tài)重點實驗室研究員張長生團隊，在脂肽糖苷類抗生素Totopotensamides（TPMs）研究中取得新進展。相關研究近日發(fā)表在《ACS化學生物學》上。
　　脂肽類天然產(chǎn)物是由非核糖體肽和聚酮雜合途徑合成的一類抗生素，結構中既含有親水性氨基酸單元，又含有疏水性脂肪鏈，表現(xiàn)出抗菌、抗腫瘤和抗病毒等多種生物活性。脂肽類化合物具有良好的成藥性、發(fā)展?jié)摿蛻们熬啊?br/>　　TPM A是從源自南海深海沉積物樣品的鏈霉菌Streptomyces pactum SCSIO 02999中分離獲得的一個脂肽糖苷類化合物，其結構中包括6個氨基酸（其中兩個為非天然氨基酸）和一個含糖基化修飾的獨特17碳脂肪鏈。
　　前期研究中，研究人員通過轉錄調(diào)控策略在深海鏈霉菌SCSIO 02999中原位激活了TPM A的生物合成基因簇，通過轉錄調(diào)控策略，敲除兩個負調(diào)控基因（totR3/totR5）和超表達一個正調(diào)控基因（totR1），在所獲得的工程菌中，實現(xiàn)了主產(chǎn)物TPM A的產(chǎn)量提高和一個磺酸化的新產(chǎn)物TPM C的分離鑒定；在糖基轉移酶編碼基因TotG的基因敲除突變株中獲得了苷元TPM B，證明了TotG負責在脂肪鏈上添加糖基。
　　后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，原位激活的TPM A高產(chǎn)工程菌在傳代發(fā)酵過程中不穩(wěn)定，極易退化，不利于進行TPM A生物合成研究。研究人員采用細菌人工染色體載體克隆表達策略，將TPM A基因簇在模式菌株S. lividans TK64中進行了異源表達，并通過調(diào)控基因工程和發(fā)酵條件優(yōu)化，使TPM A的產(chǎn)量提高了約6倍，而且實現(xiàn)了穩(wěn)定傳代。TPM A中含有一個非天然氨基酸（ClMeDPG），據(jù)推測來源于前體（DPG）。DPG是一類非常重要的非天然氨基酸，是多種具有重要活性的糖肽類抗生素的結構單元。
　　研究人員通過DPG生物合成基因totC1—totC4的異源表達和氨基轉移酶TotC4的體外生化實驗，闡明了DPG的合成途徑并確定了其絕對構型為S型；此外通過基因敲除實驗證明ClMeDPG生物合成中兩個后修飾酶基因（鹵化酶基因和甲基轉移酶基因）的功能，并通過中間體的水解進一步確定了TPMs中DPG結構單元的絕對構型為S型，從而采用多重手段從多個角度糾正了文獻報道中的R構型。但鹵化酶基因和甲基轉移酶基因?qū)λ鶞y試的小分子底物沒有催化活性。進化樹分析表明，鹵化酶基因和甲基轉移酶基因可能是在非核糖體肽組裝線上對底物行使在線修飾功能。
　　據(jù)悉，該研究為脂肽類天然產(chǎn)物TPM A的應用和開發(fā)奠定了基礎，為復雜天然產(chǎn)物絕對構型的確定提供了新方法和依據(jù)。
　　相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00997
　　（原載于《中國科學報》 2020-05-18 第3版醫(yī)藥健康)
　　

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