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　　DNA折紙術(shù)雖然給納米材料帶來(lái)了無(wú)限的想象空間，但是，想要隨心所欲地折疊DNA鏈，說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難。
　　DNA只能是雙螺旋結(jié)構(gòu)嗎？當(dāng)然不是，它還可以是網(wǎng)狀、方形、心形，甚至可以拼出復(fù)雜的“中國(guó)地圖”。
　　需要通過(guò)光學(xué)顯微鏡才能查看的DNA鏈，科學(xué)家竟然也能像折紙一樣，把它們有目的地折疊成各種納米結(jié)構(gòu)，這也被稱為DNA納米折紙術(shù)。
　　作為一種精確高效的DNA自組裝方法，DNA納米折紙術(shù)應(yīng)用的范圍越來(lái)越廣。中科院國(guó)家納米科學(xué)中心研究員丁寶全告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，該技術(shù)目前已被應(yīng)用于光學(xué)材料的精確可控制備、藥物與基因靶向遞送等諸多領(lǐng)域。
　　不久前，丁寶全課題組就首次利用DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體高效且可控地完成了化療和基因治療的聯(lián)合給藥，該研究成果已在線發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》雜志。
　　然而，由于制備成本高、穩(wěn)定性差等問(wèn)題，想要通過(guò)折紙術(shù)搭建一座DNA“樂(lè)高”，并非易事。
　　高科技折紙術(shù)
　　DNA之所以可以按需求被折疊、粘貼，還要?dú)w功于它獨(dú)特的雙螺旋結(jié)構(gòu)：兩條平行、反向的單鏈之間按照精密的堿基互補(bǔ)原則相連接，A（腺嘌呤）與T（胸腺嘧啶）、G（鳥嘌呤）與C（胞嘧啶），就像一把鑰匙配一把鎖，具有唯一性和高度特異性。
　　這些堿基的化學(xué)組成使得設(shè)計(jì)好ATGC排序的兩條DNA單鏈，能在茫茫鏈海中找到彼此，緊緊結(jié)合，最終組成科學(xué)家想要的形狀。
　　“DNA納米折紙術(shù)是一種獨(dú)特的自下而上構(gòu)建DNA自組裝納米結(jié)構(gòu)的方法?！倍毴嬖V記者，該技術(shù)是以一條長(zhǎng)單鏈DNA（通常是一條噬菌體的基因組DNA）為模板，在數(shù)百條短單鏈DNA（折疊鏈）的輔助下，通過(guò)核酸序列雜交形成預(yù)先設(shè)計(jì)的具有特定尺寸和形貌的二維或三維納米結(jié)構(gòu)。
　　在中科院上海應(yīng)用物理研究所研究員樊春海看來(lái)，DNA納米折紙術(shù)是分子自組裝技術(shù)的一個(gè)典型范例，代表了人類借助自然進(jìn)化的力量（DNA分子），實(shí)現(xiàn)了接近隨心所欲的納米尺度的3D打印。
　　那么，DNA折紙具體是如何實(shí)現(xiàn)的？據(jù)丁寶全介紹，要制備DNA納米折紙結(jié)構(gòu)，首先需要通過(guò)程序化軟件進(jìn)行序列設(shè)計(jì)，然后將模板鏈和輔助折疊鏈以一定比例混合進(jìn)行退火雜交，并將獲得的組裝結(jié)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)的功能化修飾和最終純化等操作。
　　在折疊DNA時(shí)，DNA短鏈就像一個(gè)個(gè)“圖釘”，“釘”在DNA長(zhǎng)鏈構(gòu)成的支架上，這樣才能固定被折疊的長(zhǎng)鏈，保證DNA長(zhǎng)鏈組成的圖形不會(huì)散開(kāi)。最后再將DNA長(zhǎng)鏈和短鏈一起放入一種堿性溶液加熱，它們就會(huì)自動(dòng)結(jié)合在一起，形成起初設(shè)計(jì)的圖案。
　　丁寶全表示，DNA納米折紙術(shù)構(gòu)建的DNA納米材料完全由生物大分子DNA組成，具有良好的生物安全性。而且，由于每條DNA鏈都彼此不同，整個(gè)DNA折紙結(jié)構(gòu)是完全可尋址的，可在任意指定位點(diǎn)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行功能化修飾。不僅如此，通過(guò)具有特定結(jié)構(gòu)的DNA序列設(shè)計(jì)，也能實(shí)現(xiàn)對(duì)特定信號(hào)的響應(yīng)和檢測(cè)。
　　讓載體給藥更精準(zhǔn)
　　目前，科學(xué)家已經(jīng)利用DNA納米折紙術(shù)創(chuàng)建了多種結(jié)構(gòu)，靜止結(jié)構(gòu)如二維和三維晶體結(jié)構(gòu)、毫微管、多面體和其他造型；功能結(jié)構(gòu)如納米機(jī)器、DNA計(jì)算機(jī)、藥物載體等。
　　樊春海告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者，目前，DNA納米折紙術(shù)在國(guó)內(nèi)蓬勃發(fā)展，被廣泛應(yīng)用于納米制造、納電子和納光子學(xué)、生物傳感與納米藥物等領(lǐng)域。特別是在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，DNA納米折紙術(shù)更是提供了前所未有的精度來(lái)控制納米藥物的組裝、控釋和靶向。
　　丁寶全課題組此次的研究成果主要是利用DNA折紙結(jié)構(gòu)為載體高效且可控地實(shí)現(xiàn)了化療藥物阿霉素和線性小發(fā)卡RNA轉(zhuǎn)錄模板的共傳遞，通過(guò)RNA干擾的機(jī)制，有效地下調(diào)多個(gè)腫瘤耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，完成了化療和基因治療的聯(lián)合給藥。
　　“小鼠活體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類DNA納米給藥體系表現(xiàn)出非常好的腫瘤靶向性和生物相容性，能夠?qū)δ退幮匀橄侔┠[瘤模型產(chǎn)生顯著的治療效果。”丁寶全表示，該研究基于生物系統(tǒng)的天然核酸結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的協(xié)同治療，擴(kuò)展了基因治療的研究思路和可應(yīng)用的領(lǐng)域。
　　“我們會(huì)繼續(xù)以精準(zhǔn)制備DNA納米材料為核心，調(diào)控其功能，根據(jù)需要‘定制’基于DNA折紙的多功能運(yùn)輸體系，最終實(shí)現(xiàn)包括腫瘤與代謝類疾病在內(nèi)的精確診斷與治療?！倍毴硎荆l(fā)展基于DNA納米結(jié)構(gòu)的生物檢測(cè)體系及構(gòu)建功能載體，研制高效、低毒、靶向、可控的藥物運(yùn)輸與釋放系統(tǒng)，是目前他們課題組開(kāi)展的主要方向之一。
　　除此之外，丁寶全表示，利用DNA折紙精確定位組裝金屬納米結(jié)構(gòu)，構(gòu)建具有特殊光學(xué)性質(zhì)的組裝結(jié)構(gòu)并調(diào)控其性能；調(diào)控化學(xué)反應(yīng)的過(guò)程及產(chǎn)物，例如調(diào)控酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)程及合成位點(diǎn)及形貌可控的導(dǎo)電高分子等，也是DNA納米折紙術(shù)的主要研究方向。
　　成本及穩(wěn)定性是待解難題
　　DNA折紙術(shù)雖然給納米材料帶來(lái)了無(wú)限的想象空間，但想要隨心所欲地折疊DNA鏈，說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難?！癉NA納米折紙技術(shù)目前最大的問(wèn)題在于制造成本，以及體內(nèi)穩(wěn)定性，這方面也是目前國(guó)際攻關(guān)的重點(diǎn)?！狈汉?duì)記者說(shuō)。
　　丁寶全也表示，相比于傳統(tǒng)高分子材料，目前用于自組裝的DNA序列的合成成本相對(duì)較高。后續(xù)需要進(jìn)一步優(yōu)化核酸制備工藝，特別是需要提高長(zhǎng)片段和特定修飾的核酸序列的合成效率。另外，DNA納米結(jié)構(gòu)的制備主要是在水溶液中完成，并且需要一定濃度的陽(yáng)離子來(lái)穩(wěn)定，這使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的穩(wěn)定性顯得尤為重要。
　　樊春海表示，DNA折紙得到的納米結(jié)構(gòu)需要很高的離子濃度以維持穩(wěn)定，這使得其它組分在DNA組裝體的進(jìn)一步沉積變得更加困難。
　　而在美國(guó)加州理工學(xué)院教授錢璐璐看來(lái)，要想讓DNA組裝成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，必須要對(duì)DNA的生化特性有極為深入的理解。如果不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)每一塊折紙的折疊方式，組裝復(fù)雜結(jié)構(gòu)也就無(wú)從談起。不僅如此，折疊前還需要理解每一塊DNA折紙的生化特性，只有這樣，才能確保不同的折紙塊“找到自己的伙伴”，按正確的位置組合拼接在一起。
　　為此，錢璐璐團(tuán)隊(duì)有針對(duì)性地開(kāi)發(fā)了一款軟件，該軟件可以根據(jù)輸入的圖像設(shè)計(jì)一張DNA畫布。畫布由不同的DNA折紙組合而成，而每一塊DNA折紙都需要精確設(shè)計(jì)?！斑@一方法能直接被機(jī)器人讀取，自動(dòng)混合DNA鏈。我們不用費(fèi)太多力氣，就能讓DNA自我組裝成我們想要的納米結(jié)構(gòu)?！?br/>　　在錢璐璐看來(lái)，這種成本低廉、操作簡(jiǎn)單的軟件，未來(lái)有助于DNA納米折紙術(shù)應(yīng)用于更多領(lǐng)域。
　　（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2018-11-15 第6版 前沿)