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　　肥胖已成嚴(yán)重的公共健康問題，目前全球每年有數(shù)以百萬計的人死于與肥胖相關(guān)的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神經(jīng)肽Y是人體內(nèi)最有效的刺激食欲的物質(zhì)，其主要通過激活Y1R 行使這一功能，Y1R大量存在于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與調(diào)節(jié)進(jìn)食和能量代謝，是抵抗肥胖、焦慮和癌癥等疾病的重要藥物靶點(diǎn)。近日，中科院上海藥物研究所吳蓓麗課題組首次測定Y1R分別與兩種抑制劑結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了其與多種藥物分子的相互作用機(jī)制，為治療肥胖和糖尿病等疾病藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。該研究成果于北京時間今天凌晨在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表。
　　目前，Y1R的配體存在選擇性差和口服生物利用率低等問題。選擇性差，意味著其不單與Y1R發(fā)生作用，可能與其他受體相互作用，引起危害健康的副作用?？诜锢寐实?，意味著藥物被人體吸收的能力差。至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市。
　　吳蓓麗課題組聯(lián)手國際伙伴，通過多學(xué)科緊密合作與攻關(guān)，首次成功測定Y1R分別與兩種小分子抑制劑結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，在原子水平上闡明Y1R與這兩種抑制劑的精細(xì)結(jié)合模式，為靶向該受體的藥物設(shè)計提供了高精度的結(jié)構(gòu)模板。
　　如果把神經(jīng)肽Y看成是一根繩子，這根繩子的兩頭即N端和C端。當(dāng)神經(jīng)肽Y和受體結(jié)合時，就像一根繩子的兩端同時插在受體不同的口袋里。之前對于C端的結(jié)合位點(diǎn)已有一些研究，但對于N端的結(jié)合位點(diǎn)到底在哪里并不知道，更不用說精細(xì)結(jié)構(gòu)了。研究團(tuán)隊在國際上首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y的N 端區(qū)域在Y1R受體中的結(jié)合位點(diǎn)。
　　吳蓓麗說：“服用減肥藥物通常伴隨神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的損傷，導(dǎo)致失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用，我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細(xì)作用機(jī)制，有助于人們設(shè)計出藥效更強(qiáng)、副作用更低的新型減肥藥物。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病，如果在早期對肥胖進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)治療，也能減少相關(guān)疾病發(fā)生?！?br/>　　從去年5月18日算起，這是吳蓓麗課題組一年內(nèi)第三次在《自然》發(fā)表論文。而從她2011年回國算起，這是其課題組第六次在《自然》發(fā)表論文，還有一篇發(fā)表在另一國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。
　　在吳蓓麗看來，發(fā)表論文是個長期積累的過程，就拿最近這一年在《自然》發(fā)表的3篇文章來說，每個課題都做了三四年時間。
　?。ㄔd于《解放日報》 2018-04-19 06版）