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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

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【經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)】我科學(xué)家確定腎癌治療新靶點(diǎn)

2017-02-13 經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào) 惠敏

【字體：大中小】

語(yǔ)音播報(bào)

　　近年來(lái)，腎癌發(fā)病率上升幅度在惡性腫瘤中排名第一。臨床治療表明，腎癌對(duì)放療和化療均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線(xiàn)治療藥物，但對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的療效十分有限，并且容易產(chǎn)生耐藥。因此，發(fā)現(xiàn)并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標(biāo)是一項(xiàng)十分緊迫且意義重大的任務(wù)。

　　北京基因組所劉江研究員及其科研團(tuán)隊(duì)與合作者們經(jīng)過(guò)近10年來(lái)的努力，圍繞腎癌發(fā)病機(jī)理展開(kāi)系列研究工作。

　　SPOP是泛素連接酶E3家族成員Cul3結(jié)合底物蛋白的接頭蛋白，介導(dǎo)許多核蛋白的泛素化修飾，導(dǎo)致蛋白降解，從而調(diào)控細(xì)胞的多種功能。簡(jiǎn)而言之，SPOP就是一種能夠識(shí)別特定蛋白并介導(dǎo)其降解的蛋白質(zhì)。

　　劉江研究員早期的研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)SPOP蛋白在正常的腎臟組織中表達(dá)量非常低，但在99%透明細(xì)胞腎癌以及那些發(fā)生了轉(zhuǎn)移的透明細(xì)胞腎癌中卻大量表達(dá)，這表明SPOP蛋白是區(qū)分透明細(xì)胞腎癌與正常腎臟組織的一個(gè)分子標(biāo)記物。這一成果發(fā)表在2009年的《科學(xué)》雜志上。

　　既然SPOP蛋白在透明細(xì)胞腎癌有特異的高表達(dá)，那它和腎癌的發(fā)生又有什么關(guān)系呢？

　　劉江研究組進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)在細(xì)胞核中表達(dá)的SPOP蛋白，在透明細(xì)胞腎癌組織中錯(cuò)誤定位在細(xì)胞質(zhì)里。這就好比本應(yīng)在炊事部工作的士兵沖到抗戰(zhàn)前線(xiàn)去生火做飯了。而腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)本身會(huì)使腫瘤內(nèi)部形成一種低氧微環(huán)境，使SPOP蛋白上游一種名叫HIF的調(diào)控因子活化，這直接導(dǎo)致了SPOP蛋白的過(guò)量表達(dá)，使其在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積。SPOP不僅自己站錯(cuò)了崗，還被“上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)”HIF錯(cuò)誤指揮——“火不夠，再大點(diǎn)”，不把自家陣營(yíng)燒了才怪呢，而這更促進(jìn)了腎癌的形成。這個(gè)成果發(fā)表在2014年的《癌癥細(xì)胞》上。

　　既然SPOP與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，那是不是可以作為一個(gè)治療靶點(diǎn)，改善腎癌的臨床治療現(xiàn)狀呢？

　　如前文所說(shuō)，SPOP能夠識(shí)別特定的底物蛋白，并介導(dǎo)其降解。SPOP降解的都是哪些蛋白呢？是抑癌蛋白DUSP7、PTEN！它們都是抗擊腫瘤的明星分子，這相當(dāng)于家里起火，SPOP卻把消防隊(duì)員都遣散了……

　　聰明的中國(guó)科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了“貍貓換太子”的方案。

　　劉江研究員及其科研團(tuán)隊(duì)與上海藥物所合作，根據(jù)SPOP所識(shí)別底物蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，綜合應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選策略、藥物化學(xué)合成優(yōu)化等技術(shù)手段，獲得了能夠與SPOP蛋白結(jié)合的小分子化合物。

　　既然SPOP一定要發(fā)揮降解蛋白的功能，那就放開(kāi)抑癌蛋白，讓這些神似SPOP的小分子化合物來(lái)。這樣逃出SPOP蛋白魔掌的抑癌蛋白就能堅(jiān)守本職，抑制腎癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)了。

　　這種小分子化合物能抑制SPOP與底物蛋白質(zhì)的結(jié)合，干預(yù)SPOP介導(dǎo)的調(diào)控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修飾的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終抑制腎癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)。該項(xiàng)研究為SPOP能否作為透明細(xì)胞腎癌藥物靶標(biāo)進(jìn)行了藥理功能確證，為SPOP抑制劑的發(fā)現(xiàn)并運(yùn)用于治療腎癌指明了不同于激酶抑制劑的新方向。

　　這一研究成果是中國(guó)自主研發(fā)確定的首個(gè)腎癌藥物靶標(biāo)，為腎癌的臨床治療提供了新方向。這也是中國(guó)科學(xué)家從基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)到藥物靶標(biāo)確定合作研究的成功典范。

　　（原載于《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》 2017-02-13 15版）

　　近日，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所劉江研究員與上海藥物所蔣華良課題組、楊財(cái)廣課題組合作，在《癌癥細(xì)胞》雜志在線(xiàn)發(fā)表研究論文，對(duì)SPOP能否作為腎癌藥物靶標(biāo)進(jìn)行了藥理功能確證。這是中國(guó)自主研發(fā)確定的首個(gè)腎癌藥物靶標(biāo)。
　　近年來(lái)，腎癌發(fā)病率上升幅度在惡性腫瘤中排名第一。臨床治療表明，腎癌對(duì)放療和化療均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線(xiàn)治療藥物，但對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的療效十分有限，并且容易產(chǎn)生耐藥。因此，發(fā)現(xiàn)并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標(biāo)是一項(xiàng)十分緊迫且意義重大的任務(wù)。
　　北京基因組所劉江研究員及其科研團(tuán)隊(duì)與合作者們經(jīng)過(guò)近10年來(lái)的努力，圍繞腎癌發(fā)病機(jī)理展開(kāi)系列研究工作。
　　SPOP是泛素連接酶E3家族成員Cul3結(jié)合底物蛋白的接頭蛋白，介導(dǎo)許多核蛋白的泛素化修飾，導(dǎo)致蛋白降解，從而調(diào)控細(xì)胞的多種功能。簡(jiǎn)而言之，SPOP就是一種能夠識(shí)別特定蛋白并介導(dǎo)其降解的蛋白質(zhì)。
　　劉江研究員早期的研究發(fā)現(xiàn)，這個(gè)SPOP蛋白在正常的腎臟組織中表達(dá)量非常低，但在99%透明細(xì)胞腎癌以及那些發(fā)生了轉(zhuǎn)移的透明細(xì)胞腎癌中卻大量表達(dá)，這表明SPOP蛋白是區(qū)分透明細(xì)胞腎癌與正常腎臟組織的一個(gè)分子標(biāo)記物。這一成果發(fā)表在2009年的《科學(xué)》雜志上。
　　既然SPOP蛋白在透明細(xì)胞腎癌有特異的高表達(dá)，那它和腎癌的發(fā)生又有什么關(guān)系呢？
　　劉江研究組進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)在細(xì)胞核中表達(dá)的SPOP蛋白，在透明細(xì)胞腎癌組織中錯(cuò)誤定位在細(xì)胞質(zhì)里。這就好比本應(yīng)在炊事部工作的士兵沖到抗戰(zhàn)前線(xiàn)去生火做飯了。而腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)本身會(huì)使腫瘤內(nèi)部形成一種低氧微環(huán)境，使SPOP蛋白上游一種名叫HIF的調(diào)控因子活化，這直接導(dǎo)致了SPOP蛋白的過(guò)量表達(dá)，使其在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積。SPOP不僅自己站錯(cuò)了崗，還被“上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)”HIF錯(cuò)誤指揮——“火不夠，再大點(diǎn)”，不把自家陣營(yíng)燒了才怪呢，而這更促進(jìn)了腎癌的形成。這個(gè)成果發(fā)表在2014年的《癌癥細(xì)胞》上。
　　既然SPOP與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，那是不是可以作為一個(gè)治療靶點(diǎn)，改善腎癌的臨床治療現(xiàn)狀呢？
　　如前文所說(shuō)，SPOP能夠識(shí)別特定的底物蛋白，并介導(dǎo)其降解。SPOP降解的都是哪些蛋白呢？是抑癌蛋白DUSP7、PTEN！它們都是抗擊腫瘤的明星分子，這相當(dāng)于家里起火，SPOP卻把消防隊(duì)員都遣散了……
　　聰明的中國(guó)科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了“貍貓換太子”的方案。
　　劉江研究員及其科研團(tuán)隊(duì)與上海藥物所合作，根據(jù)SPOP所識(shí)別底物蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，綜合應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選策略、藥物化學(xué)合成優(yōu)化等技術(shù)手段，獲得了能夠與SPOP蛋白結(jié)合的小分子化合物。
　　既然SPOP一定要發(fā)揮降解蛋白的功能，那就放開(kāi)抑癌蛋白，讓這些神似SPOP的小分子化合物來(lái)。這樣逃出SPOP蛋白魔掌的抑癌蛋白就能堅(jiān)守本職，抑制腎癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)了。
　　這種小分子化合物能抑制SPOP與底物蛋白質(zhì)的結(jié)合，干預(yù)SPOP介導(dǎo)的調(diào)控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修飾的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終抑制腎癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)。該項(xiàng)研究為SPOP能否作為透明細(xì)胞腎癌藥物靶標(biāo)進(jìn)行了藥理功能確證，為SPOP抑制劑的發(fā)現(xiàn)并運(yùn)用于治療腎癌指明了不同于激酶抑制劑的新方向。
　　這一研究成果是中國(guó)自主研發(fā)確定的首個(gè)腎癌藥物靶標(biāo)，為腎癌的臨床治療提供了新方向。這也是中國(guó)科學(xué)家從基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)到藥物靶標(biāo)確定合作研究的成功典范。
　?。ㄔd于《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》 2017-02-13 15版）

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