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　　中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所常興研究組利用靶向性胞嘧啶脫氨酶在體內(nèi)實現(xiàn)了高效率和高通量的DNA堿基編輯新方法。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于《自然—方法》雜志。
　　單核苷酸的多樣性是遺傳多樣性的主要來源，也是分子進化的動力和很多疾病的直接誘因。然而，由于哺乳動物基因組具有高度穩(wěn)定性，因此在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)很難高效和高通量地誘導(dǎo)單核苷酸的突變，進而研究這些突變的功能。
　　有別于絕大多數(shù)體細(xì)胞基因組，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中進行高效編輯，并對抗原受體進行高效突變，從而產(chǎn)生近乎無限的抗原受體庫，用以抵御可能的病原體入侵。受這一“突變自我”機制的啟發(fā)，常興研究組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把核酸酶缺陷的Cas9蛋白和誘導(dǎo)抗體高頻突變的胞嘧啶脫氨酶AID融合后，在sgRNA靶向的基因組DNA上，胞嘧啶和鳥嘌呤可隨機地向其他3個堿基轉(zhuǎn)變。
　　“這一新方法可對細(xì)胞內(nèi)的特定DNA序列進行多樣化，完成遺傳篩選，從而分析單核苷酸突變的功能。”常興表示，在一種多肽抑制劑的輔助下，dCas9-AID還可誘導(dǎo)特定的胞嘧啶向胸腺嘧啶轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)單堿基的精確編輯。
　　該團隊還證明，利用這一方法可快速有效地模擬腫瘤細(xì)胞體內(nèi)耐藥機制的異質(zhì)性，預(yù)測可能的腫瘤耐藥性突變，進而改良小分子抑制劑和研究小分子與蛋白質(zhì)靶點的相互作用。
　?。ㄔd于《中國科學(xué)報》 2016-10-20 第4版 綜合)