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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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【中國科學(xué)報】抗血栓新藥研發(fā)：我們一直在路上

2015-08-03 中國科學(xué)報王晨緋

【字體：大中小】

語音播報

　　血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率和致死率居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當代醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點之一。

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所趙金華長期以來主要從事心血管活性天然產(chǎn)物的藥理學(xué)機制研究及新藥研發(fā)。記者近日獲悉，在抗血栓新藥研發(fā)的漫漫征途中，他們又獲得了令人矚目的進展。

　　共性缺陷如何克服？

　　科研人員告訴記者，血栓形成是指人體或動物在存活期間因某些誘因，血液有形成分在循環(huán)血中發(fā)生異常的血凝塊，或者在心臟內(nèi)壁或血管壁上發(fā)生血液沉積物。

　　目前，血栓治療主要針對凝血酶（凝血酶通常是特指凝血因子IIa，實際上還存在抑制其他凝血因子的抗凝藥物）和血小板或凝血因子兩個環(huán)節(jié)。由此治療路徑主要分為兩類，第一種是抗血小板藥物，可用于冠心病、心腦血管疾病的患者，預(yù)防冠狀動脈和腦血管血栓的形成；還有一類藥物則針對凝血酶，也就是人們常說的抗凝藥，包括肝素和華法林。

　　“而這些臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴重出血危險?！笨蒲腥藛T告訴記者。比如經(jīng)典藥物肝素，雖然具有強效抗血栓活性，但存在嚴重出血危險及藥代動力學(xué)缺陷。

　　長久以來，科學(xué)家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達比加群等，在改善藥代動力學(xué)特征以及實現(xiàn)口服給藥方面取得了令人矚目的成就。不過，這些藥物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”，難以避免對生理性止血功能的影響，因此在降低嚴重出血危險方面尚未取得突破性進展。由于內(nèi)源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關(guān)而非止血功能所必需，選擇性內(nèi)源性凝血因子抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應(yīng)用研究的熱點。

　　趙金華的研究的最大價值正在于此。

　　自2010年以來，趙金華和他的同事們開始對FG（Fucoslated glycosaminoglycan）類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其抑制Tenase的構(gòu)效關(guān)系進行了較系統(tǒng)的研究，在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系研究方面均已取得積極進展。

　　這項成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）。其中一位審稿人認為，這項研究“將優(yōu)于研發(fā)避免新的抗凝藥物在臨床應(yīng)用中的出血風(fēng)險的抗血栓新藥。此外，相關(guān)的化合物得到了很好的純化和表征。總體而言，研究數(shù)據(jù)是可靠的、令人信服的”。

　　離新藥還有多遠？

　　“FG是巖藻糖化糖胺聚糖的英文縮寫，是一種只能來源于海洋棘皮動物的糖胺聚糖類化合物?！壁w金華解釋說。

　　科研人員已經(jīng)知曉，天然來源的FG具有非選擇性的內(nèi)源性Tenase（液體酶）抑制活性，然而30多年來，其確切結(jié)構(gòu)尚未確定；此外因具有血小板激活活性，天然FG的實際應(yīng)用價值有限。

　　趙金華研究組與秦紅波、劉吉開課題組就此展開了合作研究。團隊成員趙龍巖、吳明一等利用特殊技術(shù)利用制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物，并首次闡明了復(fù)雜FG的確切化學(xué)結(jié)構(gòu)；通過構(gòu)效關(guān)系比較研究，首次報道了強效抑制內(nèi)源性Tenase系列純化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。

　　“選擇性Tenase抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅有利于進一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機制差異，而且具有重要的新藥研發(fā)價值。”趙金華說。

　　“實驗動物研究顯示，F(xiàn)G九糖具有類似依諾肝素的抗血栓活性，在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下，依諾肝素可以顯著增加大鼠出血量，而FG九糖則對出血傾向沒有顯著影響，由此證明了它具有重要的潛在應(yīng)用價值。”趙金華說。

　　趙金華同時指出，F(xiàn)G九糖的特點是能夠避免抗凝藥物臨床用藥的出血危險，“這是相對于主要針對低分子肝素如依諾肝素等臨床一線的新靶點抗凝新藥的顯著的優(yōu)勢”。

　　這項成果離新藥研發(fā)還有多遠？

　　成果發(fā)表后，趙金華和同事們緊鑼密鼓地開始了抗血栓新藥LFG的研發(fā)與注冊申報，同時繼續(xù)FG化學(xué)及藥理學(xué)機制相關(guān)的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)研究。

　　他告訴記者，LFG新藥項目的臨床前藥學(xué)與藥效學(xué)研究基本完成，藥代動力學(xué)與安全性研究正在委托臨床研究公司進行，這些工作完成后即可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申報新藥臨床研究。而其后的I~III期臨床研究完成后可申請新藥證書與生產(chǎn)批文，其后則是上市與臨床應(yīng)用。

　　“這大概還需要三到五年的時間?！壁w金華說。

　　（原載于《中國科學(xué)報》 2015-08-03 第6版進展)

　　血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率和致死率居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當代醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點之一。
　　中國科學(xué)院昆明植物研究所趙金華長期以來主要從事心血管活性天然產(chǎn)物的藥理學(xué)機制研究及新藥研發(fā)。記者近日獲悉，在抗血栓新藥研發(fā)的漫漫征途中，他們又獲得了令人矚目的進展。
　　共性缺陷如何克服？
　　科研人員告訴記者，血栓形成是指人體或動物在存活期間因某些誘因，血液有形成分在循環(huán)血中發(fā)生異常的血凝塊，或者在心臟內(nèi)壁或血管壁上發(fā)生血液沉積物。
　　目前，血栓治療主要針對凝血酶（凝血酶通常是特指凝血因子IIa，實際上還存在抑制其他凝血因子的抗凝藥物）和血小板或凝血因子兩個環(huán)節(jié)。由此治療路徑主要分為兩類，第一種是抗血小板藥物，可用于冠心病、心腦血管疾病的患者，預(yù)防冠狀動脈和腦血管血栓的形成；還有一類藥物則針對凝血酶，也就是人們常說的抗凝藥，包括肝素和華法林。
　　“而這些臨床抗凝藥的共性缺陷是存在嚴重出血危險。”科研人員告訴記者。比如經(jīng)典藥物肝素，雖然具有強效抗血栓活性，但存在嚴重出血危險及藥代動力學(xué)缺陷。
　　長久以來，科學(xué)家利用低分子肝素、合成戊糖、水蛭素類制劑以及小分子合成藥利伐沙班、達比加群等，在改善藥代動力學(xué)特征以及實現(xiàn)口服給藥方面取得了令人矚目的成就。不過，這些藥物均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途徑”，難以避免對生理性止血功能的影響，因此在降低嚴重出血危險方面尚未取得突破性進展。由于內(nèi)源性凝血途徑與病理性血栓形成密切相關(guān)而非止血功能所必需，選擇性內(nèi)源性凝血因子抑制劑已成為新型抗凝藥物理論及應(yīng)用研究的熱點。
　　趙金華的研究的最大價值正在于此。
　　自2010年以來，趙金華和他的同事們開始對FG（Fucoslated glycosaminoglycan）類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其抑制Tenase的構(gòu)效關(guān)系進行了較系統(tǒng)的研究，在糖苷鍵選擇性的FG解聚方法、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系研究方面均已取得積極進展。
　　這項成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）。其中一位審稿人認為，這項研究“將優(yōu)于研發(fā)避免新的抗凝藥物在臨床應(yīng)用中的出血風(fēng)險的抗血栓新藥。此外，相關(guān)的化合物得到了很好的純化和表征?？傮w而言，研究數(shù)據(jù)是可靠的、令人信服的”。
　　離新藥還有多遠？
　　“FG是巖藻糖化糖胺聚糖的英文縮寫，是一種只能來源于海洋棘皮動物的糖胺聚糖類化合物。”趙金華解釋說。
　　科研人員已經(jīng)知曉，天然來源的FG具有非選擇性的內(nèi)源性Tenase（液體酶）抑制活性，然而30多年來，其確切結(jié)構(gòu)尚未確定；此外因具有血小板激活活性，天然FG的實際應(yīng)用價值有限。
　　趙金華研究組與秦紅波、劉吉開課題組就此展開了合作研究。團隊成員趙龍巖、吳明一等利用特殊技術(shù)利用制備了一系列來源于天然FG的寡糖化合物，并首次闡明了復(fù)雜FG的確切化學(xué)結(jié)構(gòu)；通過構(gòu)效關(guān)系比較研究，首次報道了強效抑制內(nèi)源性Tenase系列純化寡糖化合物以及最小寡糖片段——FG九糖。
　　“選擇性Tenase抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅有利于進一步闡明生理性止血與病理性血栓形成的機制差異，而且具有重要的新藥研發(fā)價值?！壁w金華說。
　　“實驗動物研究顯示，F(xiàn)G九糖具有類似依諾肝素的抗血栓活性，在等效抗血栓劑量的高倍給藥劑量下，依諾肝素可以顯著增加大鼠出血量，而FG九糖則對出血傾向沒有顯著影響，由此證明了它具有重要的潛在應(yīng)用價值。”趙金華說。
　　趙金華同時指出，F(xiàn)G九糖的特點是能夠避免抗凝藥物臨床用藥的出血危險，“這是相對于主要針對低分子肝素如依諾肝素等臨床一線的新靶點抗凝新藥的顯著的優(yōu)勢”。
　　這項成果離新藥研發(fā)還有多遠？
　　成果發(fā)表后，趙金華和同事們緊鑼密鼓地開始了抗血栓新藥LFG的研發(fā)與注冊申報，同時繼續(xù)FG化學(xué)及藥理學(xué)機制相關(guān)的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)研究。
　　他告訴記者，LFG新藥項目的臨床前藥學(xué)與藥效學(xué)研究基本完成，藥代動力學(xué)與安全性研究正在委托臨床研究公司進行，這些工作完成后即可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申報新藥臨床研究。而其后的I~III期臨床研究完成后可申請新藥證書與生產(chǎn)批文，其后則是上市與臨床應(yīng)用。
　　“這大概還需要三到五年的時間?！壁w金華說。
　?。ㄔd于《中國科學(xué)報》 2015-08-03 第6版進展)

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