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　　乙肝病毒引起的gp96上調(diào)在抑制肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞生長與侵襲中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這揭示了胞膜gp96作為新的潛在抗乙肝病毒感染的肝癌靶標(biāo)。

　　這種預(yù)防性疫苗研究僅是邁出了第一步，距離應(yīng)用于人類還有很長的一段路要走?！耙坏┏晒?，著名演員朱莉切掉雙乳的悲劇將不再重演?！?/p>

　　如果有腫瘤疫苗，安吉麗娜·朱莉還會(huì)選擇切除乳腺與卵巢嗎？

　　長久以來，科學(xué)家們一直在嘗試使用“癌胚抗原”開發(fā)腫瘤治療疫苗。中科院微生物研究所孟頌東課題組在對(duì)來源于胎盤的熱休克蛋白gp96的追蹤研究中，發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白gp96攜帶多種胚胎抗原，其中有些抗原與腫瘤抗原具有驚人的相似性。最近，他們又有了新發(fā)現(xiàn)。

　　孟頌東課題組研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白gp96在肝癌細(xì)胞膜上高表達(dá)與肝癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用特異抗體或抑制劑靶向細(xì)胞膜上的gp96可顯著抑制肝癌的生長與轉(zhuǎn)移。該研究揭示胞膜gp96有可能作為新的潛在抗肝癌靶標(biāo)。

　　“胞膜gp96作為抗肝癌新靶標(biāo)有兩方面的重要意義?！泵享灃|告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，“一方面gp96只在肝癌等腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，說明胞膜上的gp96是肝癌等腫瘤特異性靶標(biāo)。另一方面，gp96與多個(gè)腫瘤蛋白作用、促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，因此靶向胞膜gp96可望更大限度地抑制和治療肝癌?！?/p>

　　gp96能防癌？

　　此前，這個(gè)課題組的研究發(fā)現(xiàn)，來源于胎盤的熱休克蛋白gp96攜帶多種胚胎抗原，而這些癌胚抗原與腫瘤抗原有著驚人的相似性。實(shí)驗(yàn)人員用從小鼠和大鼠胎盤中純化的gp96—抗原復(fù)合物免疫小鼠和大鼠后，可激活腫瘤特異性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，并有效預(yù)防乳腺癌、黑色素瘤的發(fā)生。而從人胎盤中純化的gp96同樣攜帶多種T細(xì)胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原。

　　研究表明，HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表達(dá)直接促進(jìn)處于靜息期的休眠腫瘤細(xì)胞脫離休眠進(jìn)入活躍的分裂期，從而生長成為致命的腫瘤，“這提示了胎盤gp96可作為新型廣譜的腫瘤預(yù)防性疫苗”。

　　“gp96作為分子伴侶蛋白可結(jié)合細(xì)胞中的抗原肽庫，并將結(jié)合的抗原通過交叉呈遞給MHCI類分子從而直接激活特異性殺傷T細(xì)胞，而殺傷性T細(xì)胞在控制腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。”孟頌東介紹說，“原癌/胚胎基因的重新活化與表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞癌變的重要原因，通過質(zhì)譜分析鑒定發(fā)現(xiàn)胎盤gp96結(jié)合至少幾十種原癌基因抗原/胚胎抗原，應(yīng)用胎盤gp96免疫后可活化多種原癌/胚胎蛋白特異性T細(xì)胞，有效監(jiān)控和清除腫瘤發(fā)生早期這些癌變的細(xì)胞，從而在最初期抑制腫瘤的發(fā)生?！?/p>

　　研究人員同時(shí)透露，胎盤gp96結(jié)合至少數(shù)十種原癌基因和胚胎基因抗原，并可能結(jié)合目前未知的有效腫瘤抗原，是理想的多價(jià)抗原疫苗，理論上可預(yù)防多種腫瘤的發(fā)生。

　　記者同時(shí)了解到，來源于患者腫瘤組織的gp96腫瘤自體疫苗在歐美國家已經(jīng)臨床用于多種腫瘤治療，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和自身免疫疾病。

　　有望成為多種防癌疫苗

　　結(jié)緣gp96始于2001年，當(dāng)時(shí)孟頌東找到一個(gè)肝癌組織中與gp96結(jié)合能激活T細(xì)胞的抗原。隨后，他到美國西南醫(yī)學(xué)中心從事乳腺癌的休眠研究。

　　孟頌東告訴記者，乳腺癌患者可能在20年前就有癌前病變的細(xì)胞，所以提前讓癌細(xì)胞永遠(yuǎn)休眠很有意義。那么，怎樣讓腫瘤細(xì)胞休眠呢？

　　回國后，在國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和科技部“863”計(jì)劃項(xiàng)目的支持下，孟頌東帶領(lǐng)學(xué)生著手這一研究，他們將同源的腫瘤細(xì)胞移植進(jìn)入小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分經(jīng)過胎盤gp96免疫過的小鼠會(huì)迅速誘發(fā)特異性T細(xì)胞應(yīng)答，抑制腫瘤生長進(jìn)而存活，未被免疫過的小鼠則全部死于腫瘤。研究還表明，對(duì)比100%誘發(fā)乳腺癌的未免疫大鼠，經(jīng)胎盤gp96注射的大鼠無一患癌癥。

　　那么，這項(xiàng)研究到底有多重要？

　　“當(dāng)前用于臨床的所謂腫瘤預(yù)防性疫苗主要集中在通過疫苗免疫預(yù)防引發(fā)腫瘤的病原微生物感染從而間接降低特定腫瘤的發(fā)生，如人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗預(yù)防宮頸癌，乙肝疫苗預(yù)防肝癌等。而真正意義上直接抑制腫瘤發(fā)生的預(yù)防性疫苗研究和設(shè)計(jì)長久以來僅僅停留在概念上，其中最主要的原因是很難發(fā)現(xiàn)能有效預(yù)防腫瘤的免疫活性高且安全可靠的抗原作為設(shè)計(jì)疫苗的靶點(diǎn)，包括腫瘤特異性抗原和在腫瘤細(xì)胞過表達(dá)的蛋白?！泵享灃|介紹說。

　　有研究發(fā)現(xiàn)使用腫瘤相關(guān)抗原（如MUC1和HER2）、組織特異性自身蛋白（如α—乳清蛋白）或腫瘤干細(xì)胞作為疫苗，雖然動(dòng)物試驗(yàn)表明能預(yù)防特定的腫瘤發(fā)生，但容易產(chǎn)生自身免疫疾病或難以大量制備，距離臨床應(yīng)用尚有很大距離。

　　“與上述單價(jià)疫苗相比，來源于胎盤的gp96結(jié)合至少幾十種癌胚抗原，具有廣譜的抗腫瘤免疫活性；gp96自體免疫治療腫瘤已經(jīng)在美國被FDA批準(zhǔn)治療黑色素瘤和腎癌的孤兒藥，安全性很高；而且胎盤很容易獲得，胎盤gp96在大規(guī)模制備技術(shù)上也不存在問題。因此，胎盤gp96有望開發(fā)成為預(yù)防多種腫瘤的疫苗。”孟頌東對(duì)他們的成果信心十足。

　　不過，這種預(yù)防性疫苗研究僅是邁出了第一步，距離應(yīng)用于人類還有很長的一段路要走?！安贿^一旦成功，著名演員朱莉切掉雙乳的悲劇將不再重演?！?/p>

　　而這也是孟頌東和他的學(xué)生們所期待的：希望自己研究的疫苗能進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最終能夠像接種牛痘疫苗預(yù)防天花一樣預(yù)防腫瘤。

　　（原載于《中國科學(xué)報(bào)》 2015-05-04 第6版 進(jìn)展)