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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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【科技日報】廣州生物院新年科研又得新斬獲

2015-02-06 科技日報劉笑楠黃博純

【字體：大中小】

語音播報

　　據(jù)了解，線粒體相關(guān)肝病分為遺傳原發(fā)性和后天繼發(fā)性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher 綜合征是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經(jīng)疾病癥狀。丙戊酸是一種廣譜抗癲癇的藥物，它對治療癲癇具有良好的效果，但是使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征病人進行治療時經(jīng)常會導(dǎo)致病人急性肝衰竭，但造成這一臨床現(xiàn)象的機制一直未闡明。

　　劉興國團隊將iPS技術(shù)應(yīng)用到Alpers-Huttenlocher 綜合征中，首次實現(xiàn)了該病成纖維細(xì)胞的重編程，獲得了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并進一步分化為肝樣細(xì)胞。通過分析肝樣細(xì)胞的表型和線粒體形態(tài)以及功能的變化，發(fā)現(xiàn)病人特異來源的肝細(xì)胞線粒體存在形態(tài)、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷，并且與正常人來源的肝樣細(xì)胞相比，在用丙戊酸處理以后，更易發(fā)生凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種凋亡的敏感性是與線粒體通透性孔道m(xù)PTP相關(guān)，并且使用mPTP特異性抑制劑可以減少丙戊酸導(dǎo)致的病人細(xì)胞的凋亡。該研究不僅在細(xì)胞水平闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers綜合征肝毒性的機理，也為這一臨床難題提供了靶點和候選藥物篩選策略。更為重要的是，該研究首次將iPS技術(shù)應(yīng)用到遺傳特異的臨床藥物毒性中，是這類臨床問題的成功范例。

　　在該院胡文輝課題組的抗老年癡呆癥候選藥物GIBH130的研究方面也取得了重要進展。該研究先后在江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司、廣州生物院藥物研發(fā)體系的支持與資助下，與華南新藥創(chuàng)制中心合作完成了規(guī)范化的臨床前研究，已正式向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請臨床試驗。

　　胡文輝課題組在第一代神經(jīng)炎癥抑制劑Minozac的基礎(chǔ)上，通過小分子化合物庫的構(gòu)建，綜合運用表型篩選、疾病動物模型的藥效評價和藥代毒理評價，確立了GIBH130為候選藥物。GIBH130能夠在體外選擇性抑制神經(jīng)免疫細(xì)胞釋放促炎癥細(xì)胞因子IL-1β，并在疾病模型動物腦部抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎癥細(xì)胞因子的表達，進而阻斷AD腦部的炎癥惡性循環(huán)，保護神經(jīng)元。GIBH130在注射動物模型和輕/重度老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，藥物能夠有效的透過血腦屏障，到達腦部發(fā)揮作用，不同劑量不同程度地改善模型動物的記憶和認(rèn)知能力，從而有效緩解癡呆癥狀。

　　（原載于《科技日報》 2015-02-06 12版）

　　新年剛過，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康院就喜事不斷。1月20日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《肝臟》（Hepatology）在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國研究員領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊的最新研究成果，該成果利用病人來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）及分化獲得的肝樣細(xì)胞為模型，闡明了丙戊酸（Valproic Acid, VPA）誘發(fā)Alpers-Huttenlocher 綜合征（AHS）肝毒性的機理，并基于此發(fā)展出相應(yīng)的候選藥物篩選策略。這是首次利用iPS技術(shù)建立遺傳特異的毒理學(xué)模型。
　　據(jù)了解，線粒體相關(guān)肝病分為遺傳原發(fā)性和后天繼發(fā)性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher 綜合征是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經(jīng)疾病癥狀。丙戊酸是一種廣譜抗癲癇的藥物，它對治療癲癇具有良好的效果，但是使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征病人進行治療時經(jīng)常會導(dǎo)致病人急性肝衰竭，但造成這一臨床現(xiàn)象的機制一直未闡明。
　　劉興國團隊將iPS技術(shù)應(yīng)用到Alpers-Huttenlocher 綜合征中，首次實現(xiàn)了該病成纖維細(xì)胞的重編程，獲得了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并進一步分化為肝樣細(xì)胞。通過分析肝樣細(xì)胞的表型和線粒體形態(tài)以及功能的變化，發(fā)現(xiàn)病人特異來源的肝細(xì)胞線粒體存在形態(tài)、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷，并且與正常人來源的肝樣細(xì)胞相比，在用丙戊酸處理以后，更易發(fā)生凋亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種凋亡的敏感性是與線粒體通透性孔道m(xù)PTP相關(guān)，并且使用mPTP特異性抑制劑可以減少丙戊酸導(dǎo)致的病人細(xì)胞的凋亡。該研究不僅在細(xì)胞水平闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers綜合征肝毒性的機理，也為這一臨床難題提供了靶點和候選藥物篩選策略。更為重要的是，該研究首次將iPS技術(shù)應(yīng)用到遺傳特異的臨床藥物毒性中，是這類臨床問題的成功范例。
　　在該院胡文輝課題組的抗老年癡呆癥候選藥物GIBH130的研究方面也取得了重要進展。該研究先后在江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司、廣州生物院藥物研發(fā)體系的支持與資助下，與華南新藥創(chuàng)制中心合作完成了規(guī)范化的臨床前研究，已正式向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請臨床試驗。
　　胡文輝課題組在第一代神經(jīng)炎癥抑制劑Minozac的基礎(chǔ)上，通過小分子化合物庫的構(gòu)建，綜合運用表型篩選、疾病動物模型的藥效評價和藥代毒理評價，確立了GIBH130為候選藥物。GIBH130能夠在體外選擇性抑制神經(jīng)免疫細(xì)胞釋放促炎癥細(xì)胞因子IL-1β，并在疾病模型動物腦部抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎癥細(xì)胞因子的表達，進而阻斷AD腦部的炎癥惡性循環(huán)，保護神經(jīng)元。GIBH130在注射動物模型和輕/重度老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，藥物能夠有效的透過血腦屏障，到達腦部發(fā)揮作用，不同劑量不同程度地改善模型動物的記憶和認(rèn)知能力，從而有效緩解癡呆癥狀。
　?。ㄔd于《科技日報》 2015-02-06 12版）

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